雙免疫療法帶來的十年生存奇跡
2025-09-02 17:07
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責任編輯：
[導讀]
惡性黑色素瘤曾被視為“絕癥”，尤其是晚期患者的中位生存期不足一年[1]。然而，隨著免疫檢查點抑制劑的出現，這一局面被徹底改寫。近期,《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布的CheckMate 067試驗10年隨訪結果[2]，為納武單抗（抗PD-1藥物）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4藥物）的長期療效提供了堅實證據。
這項研究不僅證實了免疫聯(lián)合療法的持久生存獲益，更揭示了晚期癌癥患者“臨床治愈”的可能性。
1.生存數據的突破：—從“按月計算”到“以年衡量”
研究顯示，接受聯(lián)合治療的患者中位總生存期達到71.9個月，顯著優(yōu)于單獨使用納武單抗（36.9個月）和伊匹木單抗（19.9個月）。更令人矚目的是，10年總生存率在聯(lián)合治療組達到43%，這意味著近半數晚期患者在確診十年后依然存活。這一數據在癌癥治療領域堪稱革命性——過去，晚期黑色素瘤的5年生存率不足10%。如果將癌癥治療比作一場馬拉松，聯(lián)合療法不僅讓更多患者跑完全程，甚至有人能夠沖刺到終點。
黑色素瘤特異性生存數據進一步印證了這一優(yōu)勢。聯(lián)合治療組的中位特異性生存期“未達到”（超過120個月），而單獨用藥組分別為49.4個月和21.9個月。這說明聯(lián)合治療不僅能延長生命，更能直接抑制腫瘤進展。尤其對于治療3年后仍無進展的患者，10年特異性生存率高達96%-97%，提示這部分患者可能已實現功能性治愈。
2.療效：—“持久性”與“廣泛適用性”
研究揭示了兩個關鍵現象：療效持久性和廣泛適用性。
首先，生存曲線在3年后趨于平緩，表明一旦跨過早期治療階段，患者長期生存的幾率大幅提升。這就像免疫系統(tǒng)被成功“訓練”后，即使停藥仍能持續(xù)對抗腫瘤。
其次，無論患者是否攜帶BRAF基因突變或PD-L1表達水平高低，聯(lián)合治療均顯示生存優(yōu)勢。例如，BRAF突變患者接受聯(lián)合治療的10年生存率為56%，而野生型患者為50%。這種“廣譜”療效意味著更多患者群體能從中受益。
此外，腫瘤負荷減少≥80%的患者10年特異性生存率高達87%-88%，提示早期深度緩解是長期生存的重要預測指標。這為臨床評估療效提供了簡單直觀的參考：若治療初期腫瘤顯著縮小，患者獲得長期生存的希望更大。
3.安全性：—風險與獲益的平衡
聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率確實更高（59%患者出現3-4級不良反應），但研究給出了重要啟示：早期副作用并不阻礙長期獲益。即使在治療前6個月因副作用停藥的患者，10年生存率仍達43%。這顛覆了傳統(tǒng)觀念——過去認為嚴重副作用可能影響療效，但數據顯示，免疫系統(tǒng)一旦被激活，其抗腫瘤效應可能持續(xù)存在，與治療時長無關。
此外，多數不良反應可通過現有方案管理，且10年隨訪中未發(fā)現新的安全性問題，說明該療法的長期風險可控。
4.臨床實踐： —啟示與未來挑戰(zhàn)
這項研究為臨床決策提供了明確依據：對于體能狀態(tài)良好的晚期患者，聯(lián)合療法應作為一線選擇，尤其是年輕、腫瘤負荷高的患者。而3年無進展生存期可作為“治愈”的參考閾值，這類患者后續(xù)隨訪頻率可適當降低，減輕醫(yī)療負擔。
然而，挑戰(zhàn)依然存在。約40%患者對治療無應答，其中半數因黑色素瘤死亡。如何預測和改善這部分患者的療效，是未來研究的關鍵。目前，抗LAG-3藥物聯(lián)合PD-1/CTLA-4抑制劑的三聯(lián)療法已在早期試驗中展現潛力，可能為耐藥患者提供新選擇[3,4]。此外，個體化治療（如基于腫瘤微環(huán)境特征選擇療法）和新型技術（如mRNA疫苗）的探索[5]，或將進一步突破生存“天花板”。
5.總結：—重新定義晚期癌癥的治療目標
這項10年隨訪的最大意義，在于改變了晚期癌癥的治療范式——從“延長數月生命”轉向“追求長期緩解甚至治愈”。當43%的晚期患者存活超過十年，黑色素瘤已逐漸從“絕癥”轉變?yōu)椤奥圆 ?。這對患者心理、醫(yī)療資源配置乃至抗癌藥物研發(fā)策略都產生深遠影響。正如研究者所言：“我們正在見證免疫治療重新書寫癌癥的自然史?！?/span>
當然，高昂的治療費用、不同地區(qū)醫(yī)療資源差異、長期生存者的生活質量等問題仍需關注。但無論如何，CheckMate 067的十年數據為癌癥治療樹立了新標桿，也為無數患者點燃了希望之光——晚期癌癥的“治愈”并非遙不可及，而是正在成為現實。
參考文獻
[1]Long GV, Atkinson V, Lo SN, Guminski AD, Sandhu SK, Brown MP, Gonzalez M, McArthur GA and Menzies AM. Ipilimumab plus nivolumab versus nivolumab alone in patients with melanoma brain metastases (ABC): 7-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 320-330.
[2] Rubin EJ, Yeku OO and Morrissey S. NEJM at ESMO - Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: e4.
[3] Santhosh A. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 1245-1246.
[4] Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen J, Guidoboni M, Maio M, Sch?ffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS and Larkin J. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 11-22.
[5] Wolchok JD, Hodi FS and Larkin J. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Reply. N Engl J Med 2025; 392: 1246.
這項研究不僅證實了免疫聯(lián)合療法的持久生存獲益，更揭示了晚期癌癥患者“臨床治愈”的可能性。
1.生存數據的突破：—從“按月計算”到“以年衡量”
研究顯示，接受聯(lián)合治療的患者中位總生存期達到71.9個月，顯著優(yōu)于單獨使用納武單抗（36.9個月）和伊匹木單抗（19.9個月）。更令人矚目的是，10年總生存率在聯(lián)合治療組達到43%，這意味著近半數晚期患者在確診十年后依然存活。這一數據在癌癥治療領域堪稱革命性——過去，晚期黑色素瘤的5年生存率不足10%。如果將癌癥治療比作一場馬拉松，聯(lián)合療法不僅讓更多患者跑完全程，甚至有人能夠沖刺到終點。
黑色素瘤特異性生存數據進一步印證了這一優(yōu)勢。聯(lián)合治療組的中位特異性生存期“未達到”（超過120個月），而單獨用藥組分別為49.4個月和21.9個月。這說明聯(lián)合治療不僅能延長生命，更能直接抑制腫瘤進展。尤其對于治療3年后仍無進展的患者，10年特異性生存率高達96%-97%，提示這部分患者可能已實現功能性治愈。
2.療效：—“持久性”與“廣泛適用性”
研究揭示了兩個關鍵現象：療效持久性和廣泛適用性。
首先，生存曲線在3年后趨于平緩，表明一旦跨過早期治療階段，患者長期生存的幾率大幅提升。這就像免疫系統(tǒng)被成功“訓練”后，即使停藥仍能持續(xù)對抗腫瘤。
其次，無論患者是否攜帶BRAF基因突變或PD-L1表達水平高低，聯(lián)合治療均顯示生存優(yōu)勢。例如，BRAF突變患者接受聯(lián)合治療的10年生存率為56%，而野生型患者為50%。這種“廣譜”療效意味著更多患者群體能從中受益。
此外，腫瘤負荷減少≥80%的患者10年特異性生存率高達87%-88%，提示早期深度緩解是長期生存的重要預測指標。這為臨床評估療效提供了簡單直觀的參考：若治療初期腫瘤顯著縮小，患者獲得長期生存的希望更大。
3.安全性：—風險與獲益的平衡
聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率確實更高（59%患者出現3-4級不良反應），但研究給出了重要啟示：早期副作用并不阻礙長期獲益。即使在治療前6個月因副作用停藥的患者，10年生存率仍達43%。這顛覆了傳統(tǒng)觀念——過去認為嚴重副作用可能影響療效，但數據顯示，免疫系統(tǒng)一旦被激活，其抗腫瘤效應可能持續(xù)存在，與治療時長無關。
此外，多數不良反應可通過現有方案管理，且10年隨訪中未發(fā)現新的安全性問題，說明該療法的長期風險可控。
4.臨床實踐： —啟示與未來挑戰(zhàn)
這項研究為臨床決策提供了明確依據：對于體能狀態(tài)良好的晚期患者，聯(lián)合療法應作為一線選擇，尤其是年輕、腫瘤負荷高的患者。而3年無進展生存期可作為“治愈”的參考閾值，這類患者后續(xù)隨訪頻率可適當降低，減輕醫(yī)療負擔。
然而，挑戰(zhàn)依然存在。約40%患者對治療無應答，其中半數因黑色素瘤死亡。如何預測和改善這部分患者的療效，是未來研究的關鍵。目前，抗LAG-3藥物聯(lián)合PD-1/CTLA-4抑制劑的三聯(lián)療法已在早期試驗中展現潛力，可能為耐藥患者提供新選擇[3,4]。此外，個體化治療（如基于腫瘤微環(huán)境特征選擇療法）和新型技術（如mRNA疫苗）的探索[5]，或將進一步突破生存“天花板”。
5.總結：—重新定義晚期癌癥的治療目標
這項10年隨訪的最大意義，在于改變了晚期癌癥的治療范式——從“延長數月生命”轉向“追求長期緩解甚至治愈”。當43%的晚期患者存活超過十年，黑色素瘤已逐漸從“絕癥”轉變?yōu)椤奥圆 ?。這對患者心理、醫(yī)療資源配置乃至抗癌藥物研發(fā)策略都產生深遠影響。正如研究者所言：“我們正在見證免疫治療重新書寫癌癥的自然史?！?/span>
當然，高昂的治療費用、不同地區(qū)醫(yī)療資源差異、長期生存者的生活質量等問題仍需關注。但無論如何，CheckMate 067的十年數據為癌癥治療樹立了新標桿，也為無數患者點燃了希望之光——晚期癌癥的“治愈”并非遙不可及，而是正在成為現實。
參考文獻
[1]Long GV, Atkinson V, Lo SN, Guminski AD, Sandhu SK, Brown MP, Gonzalez M, McArthur GA and Menzies AM. Ipilimumab plus nivolumab versus nivolumab alone in patients with melanoma brain metastases (ABC): 7-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 320-330.
[2] Rubin EJ, Yeku OO and Morrissey S. NEJM at ESMO - Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: e4.
[3] Santhosh A. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 1245-1246.
[4] Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen J, Guidoboni M, Maio M, Sch?ffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS and Larkin J. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 11-22.
[5] Wolchok JD, Hodi FS and Larkin J. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Reply. N Engl J Med 2025; 392: 1246.
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