越來(lái)越多的研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其轉移均與炎癥有密切的關(guān)系，特此《中國醫學(xué)論壇報》腫瘤周刊為讀者奉上青島大學(xué)腫瘤中心的梁軍、孫麗斌兩位老師為大家準備的關(guān)于炎癥與腫瘤的精彩內容，與大家分享。

    那些與炎癥密切相關(guān)的腫瘤

    腫瘤組織中存在免疫細胞浸潤

    炎癥與腫瘤的關(guān)系最早引起研究者的關(guān)注，是因為人們在腫瘤的標本中發(fā)現了免疫細胞浸潤。當時(shí)這個(gè)現象大多被解釋成為機體免疫系統對腫瘤細胞的應答，但是德國的菲爾紹（Virchow）教授卻提出了不同意見(jiàn)，認為“腫瘤起源于慢性炎癥”.此外，在腫瘤中發(fā)現的免疫細胞類(lèi)型與非腫瘤性炎癥部位的細胞一致，因此當時(shí)病理學(xué)家將腫瘤稱(chēng)為“永不愈合的創(chuàng )傷”.

    此后越來(lái)越多的科學(xué)家深入研究腫瘤與炎癥的關(guān)系，發(fā)現慢性炎癥是許多惡性腫瘤發(fā)生的高危因素，參與惡變、腫瘤形成、發(fā)展、侵襲、轉移等多個(gè)過(guò)程，被列為腫瘤細胞十大生物學(xué)特征之一。

    與慢性炎癥相關(guān)的腫瘤

    研究顯示，20%以上腫瘤由感染導致的慢性炎癥誘發(fā)。常見(jiàn)與腫瘤相關(guān)的感染性慢性炎癥包括慢性肝炎病毒與肝癌、人**狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌、幽門(mén)螺桿菌與胃癌及黏膜相關(guān)性淋巴瘤、人皰疹病毒4型（EBV）與鼻咽癌、華支睪吸蟲(chóng)與膽管癌等（如下表）。

    注： HBV為乙型肝炎病毒；HCV為丙型肝炎病毒；HIV為人類(lèi)免疫缺陷病毒；EBV為人類(lèi)皰疹病毒4型，B.L.為伯基特淋巴瘤；HHV8為人類(lèi)皰疹病毒8型；HTLV-1為人類(lèi)T淋巴細胞白血病病毒1型；數據來(lái)源于《國際癌癥雜志》[Int J Cancer 2006,118（12）：3030]

    當然，感染并非慢性炎癥唯一原因，紫外線(xiàn)、肥胖、煙草等這些非感染性慢性炎癥也是誘發(fā)腫瘤的因素，如吸煙與肺癌高度相關(guān)。另外，也并非所有慢性炎癥均是腫瘤的誘發(fā)因素。例如：幽門(mén)螺桿菌可增加胃癌的患病風(fēng)險，但對食管和賁門(mén)腺癌，幽門(mén)螺桿菌卻有保護性作用，而且，即使是針對胃癌，幽門(mén)螺桿菌的致癌作用也僅僅表現在亞洲人群中，在其他幽門(mén)螺桿菌的高發(fā)地區，并未發(fā)現與胃癌的相關(guān)性。相反，銀屑病的患者具有皮膚癌發(fā)生率降低的趨勢。慢性炎癥對不同種族或不同器官的作用差異產(chǎn)生的機理至今還不為人知，尚有待進(jìn)一步的研究。

    腫瘤發(fā)生發(fā)展的炎癥微環(huán)境

    腫瘤炎癥微環(huán)境的形成

    慢性炎癥與細胞惡變

    炎癥部位存在大量炎癥介質(zhì)及自由基，參與DNA損傷，細胞惡變。ROS及RNS參與DNA鏈斷裂及堿基突變，導致DNA損傷及基因不穩定，使抑癌基因失活，原癌基因活化。iNOS可以促使巨噬細胞產(chǎn)生NO,與超氧化物作用形成超氧化亞硝酸，誘導DNA轉甲基酶上調，抑制DNA修復，導致多種抑癌基因失活。羥自由基可將鳥(niǎo)嘌呤轉化為8-羥基鳥(niǎo)嘌呤，易被誤讀為胸腺嘧啶，致DNA修復時(shí)錯配。環(huán)氧合酶（COX）-2也可以作用于P53,使其失去對細胞周期的關(guān)卡作用，導致正常細胞惡變。

    炎癥環(huán)境中聚集的大量免疫細胞分泌多種細胞因子（炎癥因子、趨化因子、黏附分子、生長(cháng)因子等）可通過(guò)激活NF-κB和STAT3兩條信號通路促進(jìn)細胞增殖，抑制死亡，促進(jìn)抑癌基因失活。慢性炎癥伴隨著(zhù)上皮細胞的不斷損傷及修復，接受細胞因子致癌**的反復作用，最終導致細胞惡變，進(jìn)而形成腫瘤。

    腫瘤所致炎癥環(huán)境

    某些腫瘤自身可以釋放炎癥因子，招募免疫細胞聚集；也可以通過(guò)Toll樣受體（TLR）-2活化免疫細胞，釋放促炎因子。另外，腫瘤內Ras、Myc等原癌基因激活，啟動(dòng)轉錄模式，也可招募免疫細胞，分泌炎癥因子及趨化因子，形成腫瘤局部的炎癥環(huán)境。

    在大多數的惡性腫瘤內部，腫瘤的生長(cháng)速度超過(guò)了新生血管的生成，導致局部乏氧及營(yíng)養缺乏，細胞壞死，釋放促炎介質(zhì)，從而招募免疫及炎癥細胞。

    抗腫瘤治療所致炎癥環(huán)境

    放療及化療引發(fā)腫瘤壞死，可以促發(fā)炎癥應答。

    這種腫瘤局部的免疫應答具有兩面性：一方面促進(jìn)腫瘤生長(cháng)；另一方面，由于大量腫瘤抗原的交叉呈遞，可以引發(fā)機體的抗腫瘤免疫。

    慢性炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉移

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)由起始惡變細胞形成一個(gè)腫瘤的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程往往持續數年。其中包括促進(jìn)細胞增殖，抑制死亡，促進(jìn)血管新生等作用，而這些均離不開(kāi)慢性炎癥的參與。一些免疫細胞和基質(zhì)細胞均可以直接或間接（通過(guò)炎性細胞因子如IL-6、IL-10、IL-23及TNF-α等）促進(jìn)腫瘤細胞的生長(cháng)。

    腫瘤的轉移

    轉移是腫瘤發(fā)展的后期過(guò)程，同樣需要腫瘤細胞，免疫炎癥細胞及基質(zhì)成分共同參與。腫瘤的轉移分4個(gè)步驟進(jìn)行。

    ①上皮間質(zhì)轉化（EMT），此過(guò)程的最主要事件是E-cadherin表達缺失。在慢性炎癥狀態(tài)下，促炎因子持續上調，NF-κB和STAT3信號激活（如下表），E-cadherin表達下降，誘導EMT發(fā)生。此時(shí)的腫瘤細胞表達趨化因子受體（如CCR4、CCR7等）及其配體，獲得成纖維細胞的特點(diǎn)，增強腫瘤細胞的黏附、運動(dòng)能力，使其可以穿透內皮層、基底膜，到達血管和淋巴管。同時(shí)，趨化因子招募更多TAM及髓源性抑制細胞（MDSC），聯(lián)合腫瘤細胞釋放大量促炎因子，使炎癥與EMT之間形成正反饋環(huán)路。

    ②腫瘤進(jìn)入血管及淋巴管。炎癥介質(zhì)可以增加血管通透性，從而促進(jìn)該過(guò)程。

    ③轉移細胞存活，進(jìn)入循環(huán)中的腫瘤細胞僅有0.01%的存活，通過(guò)整合素介導穿出血管。

    ④單一惡變細胞與炎癥、免疫細胞，基質(zhì)細胞相互作用，再次開(kāi)啟腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

    綜上所述，對炎癥與腫瘤的理解，有利于揭開(kāi)腫瘤發(fā)生的面紗，并進(jìn)一步指導抗腫瘤治療。尤為重要的是，目前唯一有確切療效的腫瘤預防藥物——COX-2抑制劑便是針對慢性炎癥控制。筆者相信，隨著(zhù)對炎癥與腫瘤認識的逐漸深入，參與其中的免疫細胞、基質(zhì)細胞、炎癥介質(zhì)、細胞因子、核因子等都可以為今后的抗腫瘤治療提供新靶點(diǎn)。