來(lái)自第二軍醫大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)HNF4-NF-κB反饋環(huán)調控了肝癌進(jìn)展。這一重要研究發(fā)現已被在國際著(zhù)名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子12.003)接受并在線(xiàn)發(fā)布。

    中國工程院院士王紅陽(yáng)(Hong-Yang Wang)教授以及第二軍醫大學(xué)的謝渭芬(Wei-Fen Xie)教授是這篇文章的共同通訊作者。王紅陽(yáng)院士長(cháng)期從事惡性腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子病理機制和細胞信號轉導有重要建樹(shù)。謝渭芬的主要研究方向為慢性肝病的診治。

    原發(fā)性肝癌是世界第五大常見(jiàn)腫瘤之一,其死亡率在惡性腫瘤中為第三位。原發(fā)性肝癌患者中有85%到90%為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌起病隱匿、惡性程度高、侵襲轉移快,其治療仍是世界性難題。

    肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝細胞核因子受體超家族中的一員,其編碼基因位于人染色體20q13.12，包含12個(gè)外顯子和11個(gè)內含子。不同的組織中、不同細胞分化程度、不同發(fā)育階段，HNF4α具有不同的亞型。HNF4α在肝臟高表達，在腎臟、小腸、肌肉和胰腺中亦有少量表達。

    HNF4α處于轉錄因子“網(wǎng)絡(luò )調控”上游，以同源二聚體的形式與DNA結合，能與40余種靶基因的啟動(dòng)子和增強子相互作用以調控肝功能相關(guān)的基因表達，參與糖、脂肪酸、膽固醇的代謝，肝臟解毒、膽汁酸代謝和蛋白質(zhì)合成，亦激活編碼細胞黏附分子、細胞外基質(zhì)、細胞骨架蛋白的基因，是肝細胞分化和功能維持較為關(guān)鍵的轉錄因子。然而對于HNF4α在肝細胞癌進(jìn)展中所起的作用還有待闡明。

    在這篇文章中，研究人員報告稱(chēng)證實(shí)HNF4α表達下降與肝癌的一些侵襲性臨床病理特征密切相關(guān)，預測著(zhù)患者預后不良。在轉移性肝癌中HNF4α水平更加低。體內外異位表達HNF4α可抑制肝癌細胞轉移。研究人員發(fā)現，異位HNF4α表達是通過(guò)一種IKK非依賴(lài)性的機制抑制了RelA (p65)表達及和核易位，損害了NF-кB激活。

    他們證實(shí)HNF4α在轉錄水平上上調了miR-7和miR-124，后兩者通過(guò)與RelA-3’UTR互作抑制了RelA表達。此外，在肝癌細胞中NF-κB上調miR-21表達，通過(guò)下調HNF4α-3’UTR活性降低了HNF4α的水平。

    由此，新研究揭示出了肝癌中包括miR-124、miR-7和miR-21在內的一個(gè)HNF4-NF-κB反饋回路，組合HNF4和NF-κB能夠更強有力地預測患者的預后。這些研究結果不僅擴寬了我們對于肝臟炎癥和癌癥發(fā)生發(fā)展的認識，還為肝癌提供了一些新的預后生物標記物以及治療靶點(diǎn)。