一項新的研究顯示，復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者服用雌三醇+醋酸格拉默與單用后者相比，其1年復發(fā)率顯著(zhù)降低，但2年后兩組區別減小。在這項2期臨床試驗中，聯(lián)合治療的安全性和耐受性良好。雌三醇是一種性激素，可從妊婦尿中檢出。雌激素的作用比雌酮弱。在胎兒的腎上腺里生成的脫氫表雄酮，在肝臟里經(jīng)16α羥基化后，在胎盤(pán)里芳構化而成為雌三醇。隨著(zhù)妊娠的進(jìn)行，在尿中的排出量逐漸增加，至分娩后銳減。作為緩和的性激素試劑，經(jīng)口服可治療更年期障礙等。

    Voskuhl教授指出，目前神經(jīng)科醫生尚不能憑這項研究建議女性多發(fā)性硬化患者開(kāi)始服用雌三醇，我們需要等到有效性驗證試驗完成后再做決定，而且要權衡女性多發(fā)性硬化患者服藥的風(fēng)險/獲益比。

    研究概述

    有研究顯示，女性在妊娠期間性激素水平升高，此時(shí)MS患者的復發(fā)率降低。雌三醇是一種天然雌激素，在妊娠期間其血清水平升高至少一半。

    這是一項雙盲試驗，納入164例女性RRMS患者，年齡在18-50歲之間，來(lái)自美國16個(gè)中心，均不在妊娠或哺乳期。受試者的擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）得分為0-4.5分。

    復發(fā)標準為：（1）新的神經(jīng)系統癥狀或先前的癥狀?lèi)夯唬?）癥狀持續至少48小時(shí)；（3）在之前的30天病情穩定或改善；（4）客觀(guān)變化由一位神經(jīng)科醫師確認。

    患者被隨機分配到醋酸格拉默+雌三醇（8mg/日）組（聯(lián)合用藥組）或醋酸格拉默+安慰劑組（對照組）。聯(lián)合用藥組的患者還使用了黃體酮，對照組仍給予安慰劑。所有患者在隨機后2月內給予醋酸格拉默注射。

    聯(lián)合用藥組（n=83）中有70例完成了1年研究，60例完成2年研究。對照組（n=81）中分別為63例和56例。

    12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合用藥組確認的復發(fā)率顯著(zhù)低于對照組，p值為0.0326,調整基線(xiàn)特征后p值為0.0306;與對照組相比，確認和未確認的復發(fā)率降低45%（P=0.0216,調整基線(xiàn)特征后P=0.0234）；24個(gè)月時(shí)，復發(fā)率降低32%（P=0.1549,調整基線(xiàn)特征后P=0.1527）總體來(lái)說(shuō)，雌三醇的安全性、耐受性良好。對照組有6例因病情復發(fā)住院，聯(lián)合用藥組有2例。兩組發(fā)生月經(jīng)不規律的分別為26例和4例。經(jīng)超聲檢查發(fā)現的子宮肌瘤兩組無(wú)差異；經(jīng)**X線(xiàn)檢查的乳腺癌在兩組也沒(méi)有差異。Voskuhl指出，雌三醇較其他雌激素更安全。在歐洲和亞洲雌三醇用來(lái)治療更年期癥狀的劑量為2mg,低于本研究中的8mg.

    雌三醇的雙重保護效應

    Voskuhl博士指出，雌三醇對大腦可能有雙重保護路徑。MS模型中使用廣泛雌激素主要是基于它的抗炎和神經(jīng)保護作用。

    抗炎主要發(fā)生在外圍免疫系統，使大腦遭受更少的免疫攻擊。我們和其他研究者都在MS老鼠模型和女性MS臨床試驗中觀(guān)察到過(guò)這種免疫調節，其免疫反應變化與孕期的免疫變化一致。

    雌三醇的直接神經(jīng)保護作用來(lái)自于藥物進(jìn)入大腦（甚至沒(méi)有病變的組織，如灰質(zhì)）與中樞神經(jīng)系統內的細胞結合，以防止它們損傷。

    研究還顯示，雌三醇可改善患者的認知測試成績(jì)。12個(gè)月時(shí)，聽(tīng)覺(jué)連續加法測試（PASAT）改善5.5%-6%（3分），該測試用于評估信息處理和注意力。在24個(gè)月時(shí)認知功能仍有較大改善。對照組在24個(gè)月時(shí)對照組認知功能也有所改善。Voskuhl解釋?zhuān)^(guò)一種機制可能參與了雌三醇的認知功能改善作用。例如，有些研究表明雌激素可以增加非MS患者的樹(shù)突分支和突觸的形成，卵巢切除的30+歲健康女性使用雌激素也可改善認知功能。Voskuhl說(shuō)，在小鼠MS樣疾病模型中我們也觀(guān)察到使用雌三醇的模型有新突觸形成，相關(guān)的電生理學(xué)指標改善，以及髓鞘再生現象。

    Walter Koroshetz博士（美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究所副主任）認為，本研究的結果令人鼓舞，應該考慮下一步的更大規模的研究。目前，我們不推薦雌激素作為女性MS患者的標準治療。患者在改變治療計劃之前應與自己的醫生討論。