來(lái)自美國康奈爾大學(xué)的研究人員將蛋白互作網(wǎng)絡(luò )與關(guān)于互作蛋白配體結構信息整合到一起生成了一個(gè)可定位疾病相關(guān)突變的三維平臺。這一研究成果發(fā)表在《自然—生物技術(shù)》（Nature biotechnology）雜志上。

    盡管多年來(lái)大量的實(shí)驗研究揭示出了長(cháng)長(cháng)的與人類(lèi)疾病相關(guān)的基因突變名單，且現在還在持續的增長(cháng)。然而現在對于科研人員而言揭示出患者細胞、組織和機體真正的問(wèn)題所在仍是一個(gè)巨大的挑戰。其關(guān)鍵在于無(wú)論是在健康狀態(tài)或是疾病狀態(tài)，基因型與表型之間的關(guān)系都是極端復雜的。由單個(gè)突變導致的單基因病是少有的例外。

    探索這一問(wèn)題的一種重要方法就是解析疾病突變對于蛋白質(zhì)互作的影響及機制。這是現任康奈爾大學(xué)生物統計學(xué)和計算生物學(xué)系、Weill細胞與分子生物學(xué)研究所助理教授于海源（Haiyuan Yu）自成立個(gè)人實(shí)驗室伊始便開(kāi)始從事的研究工作。最初，于博士和他的同事們利用來(lái)自文獻和獲得驗證的高通量酵母雙雜交的數據集中的信息，經(jīng)仔細審核后構建了一個(gè)的直接互作人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜。但是于博士認為僅僅有物理互作數據還不夠。于海源說(shuō)：“當人們談起蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò )時(shí)，他們將其描述為一種數學(xué)圖譜，蛋白質(zhì)只是其中的圓點(diǎn)，數學(xué)圓點(diǎn)；沒(méi)有形狀也沒(méi)有結構。但是我們知道事實(shí)并非如此；從根本上講在細胞中蛋白質(zhì)的結構對于它的功能有著(zhù)重要的影響。

    對于那些蛋白配對晶體結構（又稱(chēng)為‘共晶體’結構）已獲得解析的互作人類(lèi)蛋白，研究人員將它們的界面結構（interface structures）添加到了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò )中。然而對于大部分推測存在互作的人類(lèi)蛋白，研究人員還無(wú)法獲得這些信息。于是于博士重新整理過(guò)去獲得的大量生物信息學(xué)數據，利用一種同源建模方法預測了蛋白質(zhì)互作界面的結構。

    例如，對于特定的人類(lèi)蛋白質(zhì)互作，假如存在有酵母同源蛋白的共-晶體結構，于博士和同事就會(huì )利用這一信息和序列同源性預測人類(lèi)蛋白質(zhì)的界面；這種基于同-晶體數據確定它的確提供了可靠預測的策略，尤其值得關(guān)注。研究人員將實(shí)驗信息、預測結構信息與人類(lèi)結構互作網(wǎng)絡(luò )（hSIN）生成的雙向互作網(wǎng)絡(luò )組合到了一起。在這4222種雙向互作（2816種蛋白質(zhì)）中，研究人員通過(guò)同源建模對于其中三分之二的界面結構進(jìn)行了預測。隨后利用構建的平臺，于博士和同事們整理了在線(xiàn)《人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳》（0nline Mendelian Inheritance in Man，OMIM）和人類(lèi)基因變異數據庫（Human Gene Mutation Database），在hSIN上大約600種基因中發(fā)現了超過(guò)2萬(wàn)疾病相關(guān)突變。

    那么科學(xué)家們在這一疾病鳥(niǎo)瞰圖中看到了什么？在研究論文中，他們提到了部分的觀(guān)察結果，指出疾病相關(guān)基因錯義突變大量富集在蛋白質(zhì)的互作界面。他們研究了基因多效和位點(diǎn)異質(zhì)性效應的基礎，提出了關(guān)于疾病相關(guān)變異效應的分子假說(shuō)。應該指出的是，他們應用的是定位在hSIN上的突變數據集；因此這一分析在其他疾病變異的運用能力還有待進(jìn)一步考察。最后，于博士和同事還利用hSIN預測了182種不同疾病中的292個(gè)疾病相關(guān)新基因。

    在當前的研究工作中，科研人員只能借助于實(shí)驗如酵母雙雜交系統驗證少數的觀(guān)察結果。于海源博士希望能夠在未來(lái)將其推動(dòng)到完全不同的規模。他設想能將hSIN導出的疾病變異對蛋白互作的影響預測結果與高通量的快速實(shí)驗檢測相結合。

    在人類(lèi)疾病機制被完全了解前還需經(jīng)歷一段漫長(cháng)的道路。首先，諸如hSIN等互作網(wǎng)絡(luò )沒(méi)有將細胞或組織類(lèi)型考慮在內，不過(guò)至少對于一般蛋白質(zhì)互作圖譜上的疾病變異整體效應正逐漸變得越來(lái)越清晰。