在 2013 年 11 月 20-23 日召開(kāi)的中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )（CDS）第十七次全國學(xué)術(shù)會(huì )議上，二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制劑的心血管安全性成為熱點(diǎn)話(huà)題之一，剛剛在歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì )（ESC）年會(huì )和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )（EASD）年會(huì )上公布的 SAVOR-TIMI 53 研究自然再次引發(fā)了國內外專(zhuān)家的深度解讀。

　　專(zhuān)家們指出，以沙格列汀為代表的 DPP-4 抑制劑不僅能強效“智能”降糖，低血糖風(fēng)險較低，不良反應少；SAVOR-TIMI 53 研究還證實(shí)了沙格列汀的心血管安全性。有研究提示，沙格列汀對亞裔糖尿病患者的降糖效果更佳，因此是我國 2 型糖尿病患者的良好選擇。

　　沙格列汀可“智能”強效降糖，亞裔獲益更大

　　CDS 榮譽(yù)主任委員、中日友好醫院楊文英教授指出，在作用機制上，以沙格列汀為代表的DPP-4抑制劑通過(guò)升高體內胰高血糖素樣肽 -1（GLP-1）水平，恢復 2 型糖尿病患者生理模式的 GLP-1 精細血糖調節作用。作為胰島素促泌劑，DPP-4 抑制劑需依賴(lài)葡萄糖發(fā)揮作用，從而可“智能”調節血糖。當血糖水平低于4.3 mmol/L 時(shí)，DPP-4 抑制劑激活GLP-1受體僅能促使少量胰島素釋放，從而降低嚴重低血糖風(fēng)險，這明顯別于磺脲類(lèi)等傳統胰島素促泌劑。

　　從藥代動(dòng)力學(xué)特征來(lái)看，沙格列汀盡管半衰期僅 2.5 h，但其和DPP-4為共價(jià)鍵結合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此一天一次給藥也能夠維持對 DPP-4 活性的抑制。

　　多項研究表明，沙格列汀可強效、平穩降低血糖。一項納入 401 例 2 型糖尿病患者的隨機雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究表明，沙格列汀以 5 mg/d 治療 24 周，受試者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖水平較安慰劑組均顯著(zhù)降低。

　　在聯(lián)合用藥方面，一項在24周隨機雙盲試驗基礎上隨訪(fǎng)102周的延長(cháng)研究結果表明，在與穩定劑量二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，沙格列汀5 mg/d治療組患者的HbA1c 水平較安慰劑組顯著(zhù)下降0.72%，沙格列汀的強效降糖效果可持續2年。另外一項多中心、隨機、雙盲、平行分組的Ⅲ期臨床研究顯示，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降糖療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，其降糖效果能持續達104周，且低血糖風(fēng)險明顯降低，還不增加體重。一項納入49項隨機對照研究的Meta分析證實(shí)，與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，加用DPP-4抑制劑對HbA1c 水平的降低果與磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、α糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、基礎胰島素及雙相胰島素等效果相當。

　　值得注意的是，與歐美人群相比，DPP-4 抑制劑對亞裔糖尿病患者的降糖效果似乎更明顯。覆蓋 55 項研究、18 328 例糖尿病患者的一項系統性回顧和 Meta 分析提示，DPP-4 抑制劑單藥治療對亞裔糖尿病患者的 HbA1c 降幅明顯大于對非亞裔糖尿病患者的HbA1c 降幅（0.92%  與 0.65%，圖 1）。于 2013 年美國糖尿病學(xué)會(huì )年會(huì )上公布的一項研究表明，當 DPP-4 抑制劑與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)，亞裔患者在 HbA1c 水平降幅方面的獲益同樣大于非亞裔糖尿病患者（0.75% 與 0.56%）。

　　當代糖尿病治療新理念要求安全降糖

　　復旦大學(xué)附屬華山醫院李益明教授指出，糖尿病是心血管病的重要危險因素，甚至在糖尿病前期，大血管病變風(fēng)險即已開(kāi)始顯著(zhù)增加。反過(guò)來(lái)，心血管病是糖尿病患者致死致殘的主要原因，40%的2型糖尿病患者死于心血管病。因此，2013年ESC/EASD糖代謝異常伴心血管病管理指南建議，基礎診斷為糖尿病或心血管病的患者，應該進(jìn)一步檢查是否存在心血管病或者糖尿病 （圖2） 。

　　李教授指出，目前的糖尿病防止策略不再單純以降糖為主要目的，更重要的是要預防和延緩心血管病發(fā)生，因而注重心血管病危險因素的控制。

　　從早期的UKPDS研究到近年來(lái)公布的 ACCORD、ADVANCE、VADT 等多項研究來(lái)看，有效控制血糖有助于預防微血管并發(fā)癥。然而，降糖藥物是否能預防大血管并發(fā)癥，目前仍不明確。因此，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始探索降糖治療對心血管結局的影響。然而，2007年羅格列酮得到美國食品藥品監督管理局（FDA）發(fā)出的心血管安全“黃牌”警告，將臨床醫生和患者的關(guān)注重點(diǎn)從降糖藥物的心血管獲益轉向心血管安全性。

　　2008 年，FDA 修訂新型降糖藥物的批準程序，要求加強對降糖藥物心血管安全性的監測，以證明其心血管病估計風(fēng)險比的雙側 95% 置信區間上限 <1.3。同年，歐洲藥物管理局強調，在心血管風(fēng)險方面，新型降糖藥應該產(chǎn)生“中性或有益的影響。

　　2013 年美國臨床內分泌醫師學(xué)會(huì )（AACE）糖尿病綜合管理方案強調，選擇降糖藥物時(shí)，除考慮降糖效果外，還須綜合考慮藥物的低血糖風(fēng)險、心血管安全性、體重增加風(fēng)險、肝腎功能影響、胃腸道耐受性以及骨骼安全性等多種因素。

　　SAVOR研究證實(shí)沙格列汀心血管安全性良好

　　以色列 Hadssah Hebrew 大學(xué)附屬醫院 Ofri Mosenzon 教授指出，SAVOR 研究是設計嚴謹、迄今為止樣本量最大的評估降糖藥物心血管安全性的研究。該研究共納入來(lái)自包括中國在內的26個(gè)國家、788家研究中心的16 492例伴明確心血管病史或多個(gè)危險因素的2型糖尿病患者，隨機分為安慰劑組和沙格列汀（2.5 mg/d或5 mg/d）組，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為2.1年。

　　結果顯示，在原有降糖治療基礎上，沙格列汀組和安慰劑組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為7.3%和7.2%（HR=1.00，95% CI：0.89~1.12），沙格列汀組心血管安全性不劣于安慰劑組（P<0.001），但也并不優(yōu)于安慰劑組（P=0.99）；在意向治療人群中也得到了相似結果（沙格列汀組 6.8%，安慰劑組 6.4%，HR=1.03，95% CI：0.91~1.17）。在次要終點(diǎn)（主要終點(diǎn)事件及因不穩定性心絞痛、冠脈血運重建和心衰住院的復合終點(diǎn)）發(fā)生率上，沙格列汀組和安慰劑組同樣無(wú)組間差異，分別為 12.8% 和12.4%（HR=1.02，95% CI：0.94~1.11，優(yōu)效性 P=0.66，非劣效性 P<0.001）。

　　該研究提示，沙格列汀在顯著(zhù)改善血糖水平以及減少胰島素和其他降糖藥物用量的同時(shí)，還可延緩微量蛋白尿進(jìn)展。研究還顯示，沙格列汀不增加胰腺炎和胰腺癌發(fā)生風(fēng)險。此外，沙格列汀組的血小板減少、淋巴細胞減少、感染、癌癥、過(guò)敏反應或皮膚反應、肝臟異常和骨折風(fēng)險也不高于安慰劑組。

　　結語(yǔ)

　　AACE 新指南推薦 DPP-4 抑制劑作為 2 型糖尿病單藥和聯(lián)合治療的一線(xiàn)用藥，且被注明“不良反應很少或可能有益”。

　　在A(yíng)ACE新指南的“保駕護航”下，加上SAVOR-TIMI 53研究提供的心血管安全性證據，沙格列汀在2型糖尿病患者中的應用將越來(lái)越廣泛。鑒于對亞裔糖尿病患者有降糖優(yōu)勢，沙格列汀有望成為合并明確心血管病或多重危險因素的亞洲 2型糖尿病患者的優(yōu)選藥物。