淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。盡管患者的預后得到改善，但是復發(fā)仍然是常規細胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細胞性活動(dòng)比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動(dòng)的基因和分子機制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發(fā)現。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標記的預后意義。醫脈通對其進(jìn)行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）

    相關(guān)資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預后和治療意義（一）

                     淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預后和治療意義（二）

                    淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預后和治療意義（三）

    【趨化因子 （CCL3、CCL4、 CXCR5、 CXCR4和CXCL12）】

    趨化因子有助于白細胞向破損、發(fā)炎和增殖的組織游走。在許多淋巴瘤中，這些蛋白可以激活抗凋亡途徑、增加血管生成，并使淋巴瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。由于趨化因子的這種多維性，使其對淋巴瘤的預后有復雜的影響。例如，趨化因子CCL3和CCL4高表達的彌漫大B細胞淋巴瘤患者，其無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期均低于趨化因子CCL3和CCL4低表達者。

    有些患者在被診斷為淋巴瘤數年前，其趨化因子水平就有升高的表現，這些升高的趨化因子可能通過(guò)某種慢性免疫激活促進(jìn)高危患者（例如，HIV陽(yáng)性患者）發(fā)展成淋巴瘤。同樣，趨化因子水平升高也是T細胞淋巴瘤預后不良的標志，并且是該病一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，可以根據該靶點(diǎn)設計新的治療方案。已經(jīng)有臨床前研究發(fā)現，組蛋白去乙酰化酶抑制劑和組蛋白抑制劑具有抑制趨化因子活性的作用。針對CC受體-4的人源化單克隆抗體kw-0761,在治療復發(fā)性T細胞淋巴瘤的I期臨床研究中獲得了較好的療效。

    隨后的II期研究中顯示，復發(fā)性T細胞白血病/淋巴瘤對kw-0761的總體反應率為35%,中位無(wú)進(jìn)展生存率為3個(gè)月。I期臨床研究和I期臨床研究所取得的令人鼓舞的結果，促成研究者進(jìn)行了III期隨機研究（NCT01728805,目前正在進(jìn)行中），以比較伏立諾他與kw-0761在治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）上的優(yōu)劣。這項三期臨床研究，以及其他正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究的結果，將為研究者提供更多的趨化因子抑制劑治療T細胞淋巴瘤的有效信息。

    【PD-1】

    PD-1是CD28共**受體超家族的膜蛋白，表達于免疫調節性T細胞，通過(guò)與其配體（PDL1）結合抑制T細胞的激活。腫瘤的淋巴瘤細胞在表面表達PD-1,并通過(guò)PD-1對T細胞的抑制作用逃避免疫監視（圖1B）。在霍奇金淋巴瘤（HL）和原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤（PMLBCL）細胞系中，染色體9p24.1的結構性放大導致PDL1表達增加，JAK–STAT通路激活，表現為不受控制的細胞增殖。PD-1在淋巴瘤中表達的預后意義存在爭議。一項納入濾泡淋巴瘤（FL）患者的西班牙研究發(fā)現PD-1的高表達可導致PFS和OS延長(cháng)。隨著(zhù)PD-1表達強度增加（PD-1≤ 5%, PD-1 范圍6–33%he PD-1 >33%），中位5年P(guān)FS（20,46 和48%）和OS（50,77 和95%）也增加。

    圖 1

    相比之下，克里夫診所的研究者報道了PD-1高表達的不良預后。在FL患者群中， PD-1陽(yáng)性細胞>35.6的存在/高倍視野，導致10年的OS只有15%.這些矛盾的結果可以根據不同截止值用于患者分層，而且不存在脯氨酸和PD-1抗癌抗菌素子集之間的差異。盡管缺乏這種差異，開(kāi)啟惡性腫瘤的PD-1檢查點(diǎn)通路在黑色素瘤和肺癌中有增加的趨勢。在臨床前試驗中，針對PD-1檢查點(diǎn)蛋白的抗體通過(guò)增加T細胞抗腫瘤的免疫監視重置系統免疫功能，從而導致腫瘤增殖降低。

    在一項晚期血液學(xué)惡性腫瘤的I期研究中，PD-1調節器（CT-011）耐受劑量范圍為0.2–6mg/kg,這促成了CT-011聯(lián)合利妥昔單抗治療利妥昔單抗敏感的復發(fā)FL患者的II期研究。這一組合顯示ORR為66%,CR為52%,其結果優(yōu)于單藥利妥昔單抗療法。一些淋巴瘤亞組，尤其是免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤顯示有PD-L1高表達，這可能適合未來(lái)PD-1通路定向療法的研究。