難治性痛風(fēng)急性發(fā)作的治療

    難治性痛風(fēng)急性發(fā)作的一線(xiàn)治療藥物主要為NSAID、秋水仙堿和激素，二線(xiàn)藥物為阿片類(lèi)麻醉藥及抗白介素-1或抗腫瘤壞死因子（TNF）α制劑。

    多數難治性痛風(fēng)石性痛風(fēng)經(jīng)一線(xiàn)藥物能控制急性發(fā)作。對于痛風(fēng)急性發(fā)作頻繁的患者（如病例1），經(jīng)過(guò)上述一線(xiàn)藥物治療仍不緩解或使用一線(xiàn)藥物不能耐受（除激素依賴(lài)者外，長(cháng)期使用激素導致體重增加、血糖難以控制），可參照病例1采用抗白介素-1。研究顯示，抗白介素-1能迅速減輕關(guān)節發(fā)作帶來(lái)的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但抗白介素-1昂貴，不能作為普通患者的常規治療。

    有學(xué)者研究發(fā)現，對于常規藥物治療反應不佳的難治性痛風(fēng)患者的痛風(fēng)急性發(fā)作， 抗TNFα制劑也能達到有效緩解。但同樣，這種治療的價(jià)格較貴，并有一定風(fēng)險，一定要嚴格把握適應癥。

    此外，聯(lián)合外用藥物如青鵬膏或雙氯芬酸乳膠劑等也有助于輔助鎮痛。

    難治性痛風(fēng)的降尿酸治療

    別嘌醇脫敏療法

    別嘌醇能有效抑制尿酸合成，病例1和病例2均出現了別嘌醇過(guò)敏，但用別嘌醇出現輕度過(guò)敏并不是使用別嘌醇的絕對禁忌，可采用標準的脫敏療法：起始劑量為50 μg/d，每隔3天增至100 μg、200 μg、500 μg、1 mg、5 mg、10 mg、25 mg,最終根據血尿酸和腎功能進(jìn)行增減。

    對于年老體弱、有腎功受損及有較廣泛皮疹者，可采用改良的別嘌醇脫敏法：起始（10～25） μg/d，每5～10天增量1次。如再次過(guò)敏，立即停藥，消退后再予原來(lái)耐受量的一半，增量間隔延長(cháng)。

    增加別嘌醇劑量

    臨床上使用別嘌醇的常規劑量為300 mg/d，但多數研究顯示，長(cháng)期中低劑量別嘌醇并不能降低致死性過(guò)敏綜合征的發(fā)生，且降尿酸療效不佳 。

    近來(lái)研究顯示，高劑量別嘌醇療效明顯，劑量增加而不良反應并未增加，超過(guò)按內生肌酐清除率（Ccr）調整量的別嘌醇也是安全有效的。

    別嘌醇從低劑量（50～100） mg/d起始用藥，能降低致死性過(guò)敏綜合征的風(fēng)險，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800~900） mg/d 。

    應用新型降尿酸藥

    不少難治性痛風(fēng)患者對傳統降尿酸藥過(guò)敏、無(wú)效或不能耐受，只能尋求其他新型降尿酸藥的治療。

    抑制尿酸合成新藥

    非布索坦是一種全新的非嘌呤類(lèi)高效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，其降尿酸作用顯著(zhù)強于別嘌醇，且極少出現致死性過(guò)敏綜合征，尤適用于有腎功能不全、對促尿酸排泄藥有禁忌及別嘌醇過(guò)敏或不耐受的痛風(fēng)患者。病例2使用非布索坦尿酸明顯下降，痛風(fēng)石迅速溶解。

    第二代促尿酸排泄藥

    （尿酸轉運蛋白1抑制劑RDEA594） 該藥的突出特點(diǎn)是肝毒性很小，其療效與別嘌醇相當，對輕中度腎功不全者有效，誘發(fā)腎結石風(fēng)險極低，無(wú)嚴重不良反應事件。

    促進(jìn)尿酸分解新藥（普瑞凱希）

    該藥降尿酸和溶解痛風(fēng)石的速度快，可用于傳統降尿酸治療無(wú)效的成年難治性痛風(fēng)患者，遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者禁用，充血性心衰患者慎用。但價(jià)格昂貴、輸液反應和使用初期痛風(fēng)頻繁發(fā)作限制了該藥的廣泛應用。

    聯(lián)合用藥

    對于單一用藥無(wú)效或療效不佳的患者，可通過(guò)聯(lián)合用藥提高降尿酸效果。

    聯(lián)合用藥的方式主要為促進(jìn)尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，如別嘌醇[（200～600） mg/d]分別與苯溴馬隆（100 mg/d）、丙磺舒（0.5 g/d）或RDEA594[200~600） mg/d]的聯(lián)合降尿酸作用均明顯優(yōu)于單用別嘌醇，RDEA594（600 mg/d）與非布索坦[（40～80） mg/d]聯(lián)合降尿酸作用也明顯優(yōu)于單用非布索坦。

    兩種抑制尿酸合成藥也可聯(lián)合，與單用別嘌醇相比，別嘌醇[（100～300） mg/d]與嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑BCX4208[（20～80） mg/d]聯(lián)用使更多痛風(fēng)患者的尿酸水平達標，達標率隨兩種藥物劑量的增加而增加。

    使用多作用降尿酸藥

    氯沙坦和非諾貝特分別在降壓和降甘油三酯時(shí)，可使血尿酸降低15%～30%。阿托伐他汀在降血膽固醇時(shí)，也可使血尿酸降低6.4%～8.2%。鹵芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯時(shí)，還通過(guò)促進(jìn)尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%。如病例1和病例2患者合并高血壓、高血脂及糖尿病，提倡用上述降尿酸作用相對較弱的“一箭雙（三）雕”藥。（北京大學(xué)第三醫院風(fēng)濕免疫科 鄭曉娟 劉湘源 ）