前言：
    肝癌為世界最常見(jiàn)確診癌癥類(lèi)型之一。而肝細胞癌(HCC)則占全球肝臟癌癥發(fā)病量的70%至85%。慢性乙肝病毒(HBV)感染仍是世界HCC發(fā)病的主要 誘因。HCC為一種高致死性惡性腫瘤。根治性肝臟切除仍為根治性治療的主流手段。目前針對晚期HCC的主要治療手段射頻消融(RFA)、經(jīng)導管動(dòng)脈化療栓 塞術(shù)(TACE)、經(jīng)皮乙醇注射(PEI)及索拉非尼。手術(shù)切除適用于非肝硬化患者以及肝臟功能保持良好的肝硬化患者。然而，約有70%的患者會(huì )在肝臟切 除術(shù)后5年出現復發(fā)。復發(fā)成為改善手術(shù)患者預后的一個(gè)主要障礙。

研究要點(diǎn)：
    旨在研究核苷/核苷類(lèi)似物治療對乙肝病毒相關(guān)肝細胞癌患者預后的影響。
    兩階段縱向研究，第一階段針對非隨機干預隊列評估NA治療對接受手術(shù)治療乙肝病毒相關(guān)肝細胞癌患者預后情況的影響；第二階段為隨機臨床試驗，旨在驗證第一階段結果。
    核苷/核苷類(lèi)似物治療可有效恢復患者肝臟功能，降低HBV-HCC復發(fā)率并改善術(shù)后患者生存。

    鄰近部位肝組織的Ct-HBx表達水平可作為抗病毒治療組患者RFS不佳的顯著(zhù)預測因素，但核苷/核苷類(lèi)似物治療可能并不會(huì )對Ct-HBx帶來(lái)的潛在HCC促進(jìn)作用產(chǎn)生影響乙肝病毒(HBV)相關(guān)肝細胞癌(HCC)患者的手術(shù)預后情況較差。但目前核苷/核苷類(lèi)似物(NA)治療對患者預后的影響尚不完全透徹。對此，我國第二軍醫大學(xué)的曹廣文教授等人進(jìn)行了一項研究，通過(guò)包括一項隨機臨床試驗(RCT)在內的兩階段縱向研究，評價(jià)了NA治療對HBV-HCC患者手術(shù)預后情況的影響。這項研究結果發(fā)表于2013年9月3日在線(xiàn)出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JournalofClinicalOncology)上。

    該研究共招募了780例接受了根治性肝臟切除治療的患者(其中RCT163例)。抗病毒組患者在術(shù)后接受了拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療。研究人員通過(guò)免疫組化法，對手術(shù)標本進(jìn)行了HBVX蛋白羧基端氨基酸缺失(Ct-HBx)檢驗。
    該研究發(fā)現，在非隨機隊列中，高病毒載量(≥104拷貝/mL)可作為不佳的總生存率與無(wú)復發(fā)生存率(RFS)預測因素，而抗病毒治療可顯著(zhù)改善患者上述兩種生存率。根據對RCT進(jìn)行的多變量Cox分析結果，抗病毒治療可顯著(zhù)降低HCC復發(fā)率以及與HCC相關(guān)的死亡率，其風(fēng)險比(HR)分別為0.48及0.26。與對照組患者相比，接受抗病毒治療患者的早期復發(fā)率以及術(shù)后6個(gè)月時(shí)的肝臟功能均得到顯著(zhù)改善。與未恢復肝臟功能的患者相比，肝臟功能得到改善患者的2年RFS較高。鄰近部位肝組織的Ct-HBx表達水平可作為抗病毒治療組患者不佳RFS的顯著(zhù)預測因素。
    曹教授等人認為，盡管NA治療可能并不會(huì )對Ct-HBx潛在帶來(lái)的HCC促進(jìn)作用產(chǎn)生影響，但可有效恢復患者肝臟功能，降低HBV-HCC復發(fā)率并改善術(shù)后患者生存。這一效果需通過(guò)多中心臨床III期RCT予以驗證。

研究背景：

    對于HBV相關(guān)的HCC(HBV-HCC)，高病毒復制狀態(tài)及其相關(guān)的Ishak感染評分狀況為不良術(shù)后結局的最重要預測因素。持續性HBV抑制與較長(cháng)的生存期有關(guān)。接受部分肝臟切除治療的HBV-HCC患者常出現HBV再激活，因而HBV再激活可能對術(shù)后患者的生存產(chǎn)生影響。術(shù)后抗病毒治療有望降低患者病毒載量，減輕肝臟感染情況，從而改善術(shù)后患者的預后情況。

    通過(guò)阿爾法干擾素(IFN-α)進(jìn)行抗病毒治療可改善丙肝病毒(HCV)或HCV-HCC患者手術(shù)預后。IFN-α可有效用于HCV感染治療以及B基因型HBV感染，但對于C基因型HBV感染，IFN-α的治療效果相對較差。由于HBV-HCC多由C基因型HBV感染造成，因此IFN-α對亞洲HBV-HCC患者的療效有限。數項具有開(kāi)創(chuàng )意義的研究報告認為，通過(guò)核苷/核苷類(lèi)似物(NA)治療可取得顯著(zhù)的術(shù)后生存獲益。其中一項在**進(jìn)行的研究提供了更為精準的死亡率數據，該研究無(wú)偏倚地招募了大量患者。

    然而，此類(lèi)研究均為回顧性設計或樣本規模較小。因此，NA治療的效果應通過(guò)更大樣本規模的研究，以及隨機臨床試驗(RCT)予以進(jìn)一步評價(jià)。HBV病毒中存在的HBVX編碼區域C端突變與患者手術(shù)預后情況有關(guān)。而抗病毒治療對HBx突變型HCC的療效尚不明確。根據本研究設計，研究第一階段針對非隨機干預隊列，旨在評估NA治療對接受手術(shù)治療HBV-HCC患者預后情況的影響。研究第二階段為RCT，旨在驗證第一階段結果。