Hepatology雜志發(fā)布了一篇來(lái)自西班牙Bellvitge生物醫學(xué)研究所的IsabelFabregat帶領(lǐng)的團隊研究結果，研究發(fā)現了TGF-β信號通路和肝細胞性肝癌（HCC）中的CXCR4之間的關(guān)系。細胞因子TGF-β不依賴(lài)于CXCR4就能誘導癌癥細胞的遷移能力。這項研究為解釋TGF-β的促癌效應提出了一個(gè)全新的分子機制，同時(shí)也為腫瘤治療打開(kāi)了一個(gè)全新的視角。[點(diǎn)擊下載研究結果全文]
 

    轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β，Transforminggrowthfactor-β），是肝細胞中一個(gè)重要的調節抑制因子。然而，肝腫瘤細胞通過(guò)誘導其它過(guò)程，產(chǎn)生了能夠克服這個(gè)抑制效應和響應這個(gè)抑制因子的機制，例如EMT（Epithelial-mesenchymaltransition），能有助于腫瘤的發(fā)生和傳播。

    最近的很多研究，已經(jīng)將趨化因子及其受體置于生理細胞遷移和病理過(guò)程的中心位置，例如癌癥的轉移。尤其是CXCR4及其配體、SDF-1α和CXCL12已經(jīng)被發(fā)現是大部分腫瘤傳播和發(fā)展過(guò)程中的調節分子。這項研究顯示，人肝腫瘤細胞中的TGF-β自分泌**與一個(gè)類(lèi)間質(zhì)表型、對TGF-β誘導抑制效應的抗性和CXCR4的高表達有關(guān)，這些都是TGF-β誘導細胞遷移所必需的。

    TGF-β的雙重功能

    TGF-β是普通情況下在腫瘤發(fā)生較早階段中起腫瘤抑制作用的一個(gè)細胞因子，抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和誘導腫瘤細胞死亡。然而，當腫瘤進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，腫瘤細胞獲得了突變或者表觀(guān)遺傳學(xué)改變，這些變化使它們克服了TGF-β的抑制效應，并對這個(gè)獲得間質(zhì)細胞表型的細胞因子產(chǎn)生響應，從而使得腫瘤細胞具有更強的遷移能力，這在腫瘤轉移中是非常重要的現象。

    “最近，一些研究團隊正在致力于找到能夠抑制TGF-β通路的藥物。但是，建立能夠允許我們預測是否一個(gè)腫瘤將響應TGF-β抑制的相關(guān)參數非常重要，以便于控制腫瘤進(jìn)展或者是否相反答案是腫瘤生長(cháng)。”IsabelFabregat解釋道。

    TGF-β和CXCR4的關(guān)系

    在這方面，研究結果顯示，一些肝細胞性肝癌（HCC）的細胞株具有過(guò)度活化的TGF-β通路（通過(guò)增加這個(gè)因子的產(chǎn)生），經(jīng)常與細胞遷移的更高能力有關(guān)。這項研究的一個(gè)重要方面是，證實(shí)了這種能力依賴(lài)于其它的通路：CXCR4蛋白的表達依賴(lài)于TGF-β。研究者發(fā)現，抑制CXCR4阻止了TGF-β引起的腫瘤細胞遷移。

    體外結果也在小鼠模型和HCC人體樣本中得到證實(shí)。“當我們分析患者組織中的CXCR4水平，”Fabregat解釋說(shuō)，“我們觀(guān)察到，高水平的這個(gè)蛋白經(jīng)常與TGF-β通路的過(guò)度活化有關(guān)。更有趣的是，這些患者具有一個(gè)較低分化程度的腫瘤細胞表型，這些細胞可能更具攻擊性。而且，CXCR4更傾向于分布在腫瘤浸潤的區域。”研究顯示，CXCR4集中分布在腫瘤邊緣和血管周?chē)鷧^域，表明其可能參與了腫瘤細胞的傳播。

    未來(lái)的臨床應用

    “在臨床水平上，我們認為，表現TGF-β過(guò)度活化的患者與在腫瘤浸潤前沿中的CXCR4的高表達相一致，這可能是TGF-β抑制潛在療法的候選。”研究者解釋道。

    這項研究由Bellvitge大學(xué)醫院的肝臟外科部門(mén)的EmilioRamos和病理學(xué)部門(mén)TeresaSerrano合作完成。研究者稱(chēng)，“我們團隊進(jìn)行了一項非常基礎性的研究，但是這項研究是通過(guò)與有更多轉化方向的臨床醫生協(xié)作進(jìn)行的，因為這樣的話(huà)，我們不僅能夠在動(dòng)物模型上，還能在人體樣本中證實(shí)我們的結果，這將有助于確定它們是否可以用于臨床”。