在美國心臟病學(xué)會(huì )2014年年會(huì )上，哈密爾頓（安大略省）總醫院David Braley心臟、血管與卒中研究所人群健康研究中心的P. J. Devereaux博士及其同事報告了POISE-2 （圍手術(shù)期缺血評估2）臨床試驗的結果：對于接受非心臟手術(shù)并且存在大血管并發(fā)癥風(fēng)險的患者，圍手術(shù)期使用阿司匹林或可樂(lè )定均不能預防死亡或心肌梗死（MI）。

    阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，誕生于1899年3月6日。用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節痛、風(fēng)濕病，還能抑制血小板聚集，用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)也有效。

    可樂(lè )定，是一種老降血壓藥，現在很少使用，可樂(lè )定能夠抑制中樞神經(jīng)，降低血壓，量大可導致休克，心律緩慢，造成呼吸循環(huán)衰竭死亡，普通藥房一般都買(mǎi)不到可樂(lè )定，特殊需求人群也要有醫生處方才能開(kāi)此藥，主要用于治療中、重度高血壓，患有青光眼的高血壓，也用于偏頭痛、嚴重痛經(jīng)，絕經(jīng)潮熱和青光眼，鹽酸可樂(lè )定適用于治療高血壓。

    事實(shí)上，這兩種預防性策略不僅沒(méi)有保護作用，而且還會(huì )產(chǎn)生有害效應：阿司匹林會(huì )增加患者出現大出血的風(fēng)險，可樂(lè )定則會(huì )增加患者出現具有重要臨床意義的低血壓、心動(dòng)過(guò)緩或非致命性MI的風(fēng)險。POISE-2試驗的結果于2014年3月31日同步在線(xiàn)發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）。

    MI是與非心臟手術(shù)相關(guān)的最常見(jiàn)的大血管并發(fā)癥，過(guò)去認為圍手術(shù)期使用阿司匹林可以通過(guò)抑制血栓形成來(lái)預防MI.目前，存在血管并發(fā)癥風(fēng)險的患者中有1/3都接受了圍手術(shù)期阿司匹林治療，即便這種預防性策略的風(fēng)險和效益并不確定。

    同樣地，小規模試驗表明對于接受非心臟手術(shù)的風(fēng)險患者，抗高血壓藥物可樂(lè )定（α2腎上腺素能激動(dòng)劑）能降低心肌缺血的風(fēng)險并且不會(huì )誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)不穩定，從而有可能預防MI和死亡。此外，可樂(lè )定還具有額外的鎮痛、抗焦慮、抗寒戰、抗炎等可能有益的效應。

    POISE-2試驗旨在確定這兩種方法在預防術(shù)后30天內MI或死亡的復合終點(diǎn)方面是否比安慰劑更有效。

    該試驗總共納入了來(lái)自23個(gè)國家135家醫院的10,010例患者，按是否已經(jīng)開(kāi)始每日預防性使用阿司匹林對受試者進(jìn)行分層。在雙盲狀態(tài)下將受試者隨機分配至接受?chē)中g(shù)期阿司匹林（4,998例）或安慰劑（5,012 例），以及圍手術(shù)期可樂(lè )定（5,009 例）或安慰劑（5,001例）。受試者的平均年齡為68.6歲，男性占52.8%.由于血管疾病病病史；年齡大；需要透析；吸煙；或者合并了糖尿病、心衰、一過(guò)性腦缺血發(fā)作或高血壓，大部分受試者都存在出現大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。受試者接受的手術(shù)類(lèi)型包括普外科、骨科、泌尿外科、婦科、血管外科和胸外科手術(shù)。

    阿司匹林組7%的患者出現了主要結局死亡或MI,安慰劑組為7.1%,差異無(wú)統計學(xué)意義。兩組在其他不良結局，包括卒中、心臟血運重建、肺栓塞、急性腎損害和深靜脈血栓形成等方面的風(fēng)險也沒(méi)有統計學(xué)差異。

    此外，阿司匹林組和安慰劑組在中位住院時(shí)間、ICU和CCU停留時(shí)間等方面也都沒(méi)有統計學(xué)差異。不過(guò)，阿司匹林組出現大出血的風(fēng)險（4.6%）高于安慰劑組（3.8%），危險比為1.23.最常見(jiàn)的出血部位是手術(shù)部位和消化道。

    上述效應在所有患者亞組中都是一致的。特別是無(wú)論患者是否已經(jīng)開(kāi)始接受每日阿司匹林預防性治療，結果都是一樣的。

    與安慰劑相比，可樂(lè )定也不能預防術(shù)后30天內出現死亡或MI;兩組的發(fā)生率分別為6.8%和7.3%.兩組在其他不良結局風(fēng)險、住院時(shí)間、ICU和CCU停留時(shí)間等方面也都沒(méi)有統計學(xué)差異。不過(guò)，可樂(lè )定使患者出現具有重要臨床意義的低血壓（47.6%比37.1%）、具有重要臨床意義的心動(dòng)過(guò)緩（12%比8.1%）和非致命性心跳驟停（0.3%比0.1%）的風(fēng)險增加。

    上述效應在所有患者亞組中也都是一致的。特別是在接受血管手術(shù)的患者亞組中，可樂(lè )定并不優(yōu)于安慰劑，而既往小規模研究表明將該藥用于這類(lèi)患者可以預防MI和死亡。

    雖然設計開(kāi)展POISE-2試驗并不是為了確定阿司匹林為何不能有效預防圍手術(shù)期MI,但Devereaux博士及其同事也給出了三種可能的解釋。第一，MI與大出血相關(guān)，而阿司匹林會(huì )增加患者發(fā)生大出血并發(fā)癥的風(fēng)險。研究者說(shuō)：“阿司匹林有可能通過(guò)抑制血栓形成預防了部分圍手術(shù)期MI,但同時(shí)也通過(guò)誘導出血以及之后的心肌血氧供需失衡導致了部分MI,因此在這項研究中總體呈現出中性效應。”

    第二，從統計學(xué)上講，心律結果并不能排除阿司匹林治療可能具有的中度有益效應。第三，冠脈血栓形成有可能并不是圍手術(shù)期MI的主要機制，所以阿司匹林的抗血栓形成效應不能解決這一未知的主要機制。

    同樣，也不清楚可樂(lè )定為何沒(méi)能發(fā)揮保護效應，但研究者給出了兩種可能的原因。第一，可樂(lè )定會(huì )誘導低血壓，這會(huì )增加患者出現圍手術(shù)期MI的風(fēng)險。第二，可樂(lè )定還會(huì )誘導心動(dòng)過(guò)緩，這可能提示了該藥對心律控制的總體負面效應；而且這也會(huì )增加患者出現圍手術(shù)期MI的風(fēng)險。

    POISE-2試驗由加拿大衛生研究院、澳大利亞國家衛生與醫學(xué)研究理事會(huì )、西班牙衛生與社會(huì )政策部共同資助。拜耳制藥提供了該試驗使用的阿司匹林，勃林格殷格翰提供了可樂(lè )定和部分研究經(jīng)費。Devereaux博士聲明與雅培、拜耳制藥、勃林格殷格翰、Covidien、羅氏和Stryker公司之間存在利益關(guān)系；其他一些作者也聲明與多家企業(yè)存在利益關(guān)系。

    圍手術(shù)期MI的發(fā)生機制很復雜

    Prashant Vaishnava博士和Kim A. Eagle博士說(shuō)，圍手術(shù)期MI可能存在多種機制，有的機制可能還相互對立，包括出血過(guò)多、體液大幅轉移、頑固性心動(dòng)過(guò)速、固定性冠脈阻塞引起的心肌壓力、嚴重低血壓或高血壓、冠脈斑塊破裂以及冠脈痙攣等等。

    因此，針對其中一種機制的醫學(xué)治療有可能反而誘發(fā)了另一種不同的機制，從而最終導致MI風(fēng)險增加，這并不令人感到意外。他們指出：“阿司匹林在降低冠脈血栓形成風(fēng)險的同時(shí)可能也增加了出血過(guò)多的風(fēng)險；可樂(lè )定可能只是減少了抵消具有重要臨床意義的低血壓的高血壓性波動(dòng)。

    總的來(lái)說(shuō)，POISE-2試驗的結果提供了令人信服的證據，不支持圍手術(shù)期使用阿司匹林或可樂(lè )定。