概述：甲氨蝶呤（MTX）常被運用于治療急性淋巴細胞白血病,非霍奇金淋巴瘤,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等疾病,但在臨床上給病人相同劑量的甲氨蝶呤時(shí),病人的反應大為不同，甚至會(huì )出現不良反應，這種對藥物反應的多樣性從一定程度上來(lái)說(shuō)和基因突變有關(guān),本文章主要介紹一則由于MTHFR基因純合子突變引起全血細胞減少的病例。

病例介紹：患者是一名69歲女性，起病急，主要因為“發(fā)熱伴口腔潰瘍、腹瀉1周”入院。患者既往血象正常（白細胞7.79×109/L,紅細胞4.22×1012/L ，血小板273×109/L ），因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎在當地醫院住院服用甲氨蝶呤（每周1次 每次4片 x2周，共8片20mg）,在第2次服用甲氨蝶呤后第二天，患者出現發(fā)熱，體溫在38℃左右，伴心悸、咳黃色粘稠痰，并出現口腔潰瘍，后患者癥狀逐漸加重，并出現吞咽困難，期間監測血象呈進(jìn)行性下降(白細胞0.56×109/L,紅細胞3.46×1012/L ，血小板18×109/L)。

就診后，結合患者病情，給予患者輸注血小板、抗感染等對癥支持治療以及人重組粒細胞刺激因子和人重組粒細胞巨噬細胞刺激因子等刺激患者骨髓造血。住院期間檢測患者甲氨蝶呤濃度（甲氨蝶呤濃度為0.003μmol/L），完善患者基因檢測為MTHFR基因純合子突變。住院期間監測患者血象逐步恢復正常（血常規：白細胞4.1×109/L，中性粒細胞1.8×109/L，紅細胞3.17×1012/L，血紅蛋白89g/l,血小板67×109/L）。出院時(shí)候，患者血象為白細胞7.8×109/L,中性粒細胞4.3×109/L,紅細胞2.73×1012/L,血紅蛋白77g/l,血小板337 ×109/L。

圖1  患者入院口腔情況

圖2  患者出院口腔情況

啟發(fā)：這是一例全血細胞減少的病例，全血細胞減少癥是指外周血中紅細胞、白細胞和血小板計數都低于正常參考范圍，是貧血、白細胞減少和血小板減少的組合病癥。臨床表現為乏力、感染以及出血等，經(jīng)常表現為全血細胞減少的疾病有再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合征，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，巨幼細胞性貧血，脾功能亢進(jìn)等，其中的一些疾病可危及生命，因此受到臨床重視。通過(guò)病史采集和體格檢查以及針對性的實(shí)驗室檢查可以明確全血細胞減少的病因，并選擇適當的治療措施。該病例主要由藥物（甲氨蝶呤）引起，病因明確。

甲氨蝶呤（MTX）是一種抗葉酸類(lèi)抗腫瘤藥，通過(guò)對二氫葉酸還原酶的抑制而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成受到抑制，阻礙腫瘤細胞的合成，最終抑制腫瘤細胞的生長(cháng)與繁殖。在臨床上常被運用于治療一些血液腫瘤和自身免疫性疾病,但由于毒副作用較強，需要個(gè)體化用藥，既往研究表明，一些基因如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），其定位于1p36.3，錯義突變可以引起酶活性缺乏和降低。其中C677T（丙氨酸被纈氨酸取代）和A1298C（谷氨酸被丙氨酸取代）為兩種主要突變，MTHFR基因的突變會(huì )影響甲氨蝶呤代謝、轉運，導致甲氨蝶呤在人體內蓄積，進(jìn)而給患者造成不良反應，如本文案例中患者出現的全血細胞減少。

總結：本文通過(guò)介紹一例因MTHFR基因純合子突變而導致的應用MTX后出現全血細胞減少的病例，給臨床上使用MTX一些建議，1、在對患者進(jìn)行MTX治療前，可以提前對患者進(jìn)行相關(guān)基因，如MTHFR的檢測，并根據結果及時(shí)調整MTX的治療用量，從而避免不良后果的產(chǎn)生。2、在患者用藥過(guò)程中，應當實(shí)時(shí)檢測血藥濃度，并適時(shí)補充葉酸。