美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )研討會(huì )上公布的美國一項大型多中心觀(guān)察性研究下調了腫瘤壞死因子（TNF）α抑制劑所致嚴重感染風(fēng)險，這可能會(huì )讓醫生們放松警惕。

    這項名為“生物制劑治療的安全性評估”（SABER）的研究受到許多經(jīng)常對自身免疫性疾病患者使用生物制劑的風(fēng)濕科、皮膚科和消化科醫生的稱(chēng)道，但該研究結果與許多嚴謹的大型病例注冊研究的結果大相徑庭。

    研究者之一、波特蘭俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的傳染病專(zhuān)家Kevin L. Winthrop博士對該研究的關(guān)鍵結論的效度持懷疑態(tài)度。該研究的結論為：應用抗TNF藥物的患者發(fā)生嚴重感染的風(fēng)險明顯不同于應用甲氨蝶呤或另一種緩解疾病抗風(fēng)濕藥（DM**）的患者。Winthrop博士表示應慎重解讀該結論；抗TNF藥物確實(shí)會(huì )增加嚴重細菌感染的風(fēng)險，只不過(guò)是因為這些藥物使患者得以少用潑尼松，因此才導致嚴重感染風(fēng)險降低。

    這項回顧性隊列研究綜合了美國4個(gè)大型自動(dòng)衛生數據庫的數據。研究者對16,022例應用抗TNF生物制劑的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎、炎性腸病（IBD）患者與相同例數的應用傳統DM**的匹配患者的預后進(jìn)行了比較。在開(kāi)始治療后第1年內，應用抗TNF藥物與應用傳統DM**的RA患者需住院治療的嚴重感染的發(fā)生率均相當高，約為8%/年，無(wú)顯著(zhù)差異，銀屑病或強直性脊柱炎患者為5.4%，IBD患者為10%。在SABER研究的RA患者中，英夫利昔單抗用藥者發(fā)生嚴重感染的風(fēng)險比阿達木單抗或依那西普用藥者高23%~26%。盡管如此，應用英夫利昔單抗的患者合并應用甲氨蝶呤的比例也較高，這可能足以解釋該風(fēng)險差異。該研究的一大局限在于有關(guān)潑尼松的用藥數據是在開(kāi)始新治療之前1年收集，而不是在之后收集。

    與SABER研究結果不同，英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )登記庫、日本前瞻性登記庫、北美風(fēng)濕病研究者協(xié)會(huì )（CORONNA）登記庫和德國RABBIT登記庫的結果顯示接受抗TNF藥物治療的RA患者發(fā)生嚴重感染的風(fēng)險顯著(zhù)增加。這些研究通常顯示，接受抗TNF藥物治療的患者發(fā)生感染的風(fēng)險隨時(shí)間推移而降低。但醫生們不應認為這就是真相，其實(shí)這種風(fēng)險隨時(shí)間推移而降低的情況在很大程度上緣于流行病學(xué)家所說(shuō)的生存偏倚。換言之，發(fā)生嚴重感染或其他問(wèn)題的患者早早就停止了治療，因此這些登記庫中的病例樣本也隨之發(fā)生改變。

    入組5,044例患者的RABBIT研究旨在回答SABER研究所無(wú)法回答的問(wèn)題，即在患者應用TNF抑制劑時(shí)，潑尼松的用藥情況如何？答案是，潑尼松的應用明顯減少。此外，在RABBIT研究中，研究者通過(guò)多因素分析發(fā)現了一些嚴重感染的獨立危險因素，包括TNF抑制劑治療（其導致嚴重感染的風(fēng)險是傳統DM**S的1.8倍）、研究期間應用7.5~14 mg/d糖皮質(zhì)激素 （其導致風(fēng)險增加1.1倍）、以及應用≥15 mg/d類(lèi)固醇（其導致感染風(fēng)險增加3.7倍）。其他研究也發(fā)現，糖皮質(zhì)激素導致嚴重感染的風(fēng)險較高且呈劑量依賴(lài)性。

    RABBIT研究和SABER研究均發(fā)現，所增加的嚴重感染風(fēng)險大多來(lái)自于合并癥。RABBIT研究者發(fā)現3種額外危險因素：慢性肺病、慢性腎病和年齡60歲以上。在具有這3種額外危險因素且應用≥15 mg/d潑尼松的RA患者中，如果患者合用抗TNF藥物，則嚴重感染發(fā)生率為45%/年，如果合用傳統DM**，則為25%/年。在具有2種（而非3種）額外危險因素的患者中，抗TNF用藥者的嚴重感染發(fā)生率降至20%以下，傳統DM**用藥者的發(fā)生率降低一半。相比之下，在具有所有3種額外危險因素且應用≤7.5 mg/d潑尼松或不用該藥的患者中，如果合用TNF抑制劑，則嚴重感染發(fā)生率低于10%/年，如果合用非生物制劑DM**，則為5%/年。同樣，SABER研究發(fā)現，基線(xiàn)時(shí)患有慢性阻塞性肺病（COPD）的患者在應用TNF抑制劑或DM**情況下，發(fā)生嚴重感染的絕對風(fēng)險是無(wú)COPD患者的2~3倍。SABER研究發(fā)現基線(xiàn)時(shí)患有糖尿病的患者發(fā)生嚴重感染的風(fēng)險也增加，但RABBIT研究無(wú)此觀(guān)察結果。RABBIT研究者發(fā)現，有效的治療可改善功能能力，進(jìn)而顯著(zhù)降低嚴重感染的風(fēng)險。功能的改善對于感染風(fēng)險的影響大于28項關(guān)節疾病活動(dòng)性評分（DAS28）的改善所產(chǎn)生的影響。

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