全球每年大約有45200例淋巴瘤新發(fā)病例，約占所有癌癥新發(fā)病例的3-5%,且呈逐年上升趨勢。盡管由于地理位置差異，各亞型淋巴瘤發(fā)病率差異很大，但超過(guò)90%的成人淋巴瘤來(lái)源于成熟B細胞，其余來(lái)自成熟T細胞。

    在20世紀90年代中期以前，淋巴瘤的治療主要依賴(lài)于細胞毒藥物（可以迅速殺死分裂的細胞），但副作用也很大，往往可導致骨髓移植、脫發(fā)和黏膜炎。最近20年出現了各種各樣的靶向治療藥物，如利妥昔單抗和brentuximab vedotin（與腫瘤細胞表明抗原結合起作用）以及激酶抑制劑，如ibrutinib,idelalisib和西羅莫司（阻斷異常B細胞受體途徑）。最近，研究人員又發(fā)現硼替佐米和來(lái)那度胺可靶向作用于**細胞生長(cháng)的關(guān)鍵機制來(lái)治療淋巴瘤。

    自2003年以來(lái)，不斷有新的抗腫瘤藥物出現，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過(guò)阻斷癌細胞向免疫細胞呈遞信號來(lái)促進(jìn)細胞毒性T細胞作用，因此，這類(lèi)藥物可通過(guò)宿主免疫系統來(lái)達到抗腫瘤作用，而不是直接靶向作用于癌細胞。

    人體的免疫系統非常復雜，免疫檢查點(diǎn)控制共**和共抑制信號的平衡，而共**和共抑制信號在維持自身耐受和調節T細胞應答的幅值與持續時(shí)間方面具有重要作用。當有外來(lái)抗原時(shí)，**信號可誘導T細胞活性。同時(shí)，受體在各種T細胞、抗原呈遞細胞和固有免疫細胞中表達，從而調節T細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生，特別是在慢性感染情況下，自體抗原耐受并產(chǎn)生炎癥。這種調節導致免疫系統功能耐受或喪失，從而對病原體入侵無(wú)能為力。

    抑制性受體信號不斷增強，T細胞功能越來(lái)越差。癌細胞可通過(guò)上調腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點(diǎn)受體來(lái)達到免疫監視逃避。其中一種抑制性受體就是程序性死亡蛋白1（PD-1），它是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，當T細胞活化后其可迅速表達。針對PD-1的單克隆抗體可逆轉腫瘤誘導的抑制免疫系統作用，因此，抗癌效果更好。

    和其他實(shí)體瘤不同，淋巴瘤起源于免疫系統，因此PD-1途徑在人體的作用更為復雜。在一些淋巴瘤中，腫瘤細胞PD-1和其配體的表達可能與正常細胞沒(méi)有明顯差別，各亞型淋巴瘤的腫瘤微環(huán)境也不同。由于各亞型淋巴瘤和腫瘤微環(huán)境錯綜復雜，本綜述重要介紹PD-1的臨床數據。具體來(lái)說(shuō)，該綜述總結了PD-1途徑的作用機制和目前已有的臨床數據，并討論了未來(lái)PD-1抑制劑在淋巴瘤中的治療。

    作用機制

    在人體內，PD-1主要表達于B淋巴細胞、T淋巴細胞、NK細胞、NKT細胞以及巨噬細胞表面。近年來(lái)研究更是發(fā)現，被抗原激活的T淋巴細胞表面會(huì )短暫地表達PD-1,而PD-1的持續表達可能會(huì )導致T細胞功能紊亂。

    PD-1主要有兩種配體：PD-L1和PD-L2.PD-L1mRNA幾乎可在所有器官中檢測到，但PD-L1蛋白僅在抗原呈遞細胞、活化T細胞和其他免疫細胞中表達，而PD-L2僅在巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞和B細胞中表達。同一細胞系可同時(shí)表達PD-L1和PD-L2,意味著(zhù)這兩種配體存在相互作用，但具體機制仍有待研究。

    當T細胞受體激活后，PD-1與PD-L1/PD-L2馬上結合，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），進(jìn)一步激活蛋白激酶B（Akt）和其他**性T細胞信號通路，通過(guò)增加新陳代謝來(lái)上調葡萄糖濃度，進(jìn)而使得T淋巴細胞得以分裂和分泌細胞因子。

    在體外，PD-1和PD-L1相互作用不僅可調節T細胞，而且可影響其他PD配體細胞信號表達的傳導，如樹(shù)突狀細胞和自然殺傷細胞。某研究結果表明，PD-1/PD-L1配體可下調B細胞受體信號通路，該通路對B細胞腫瘤生長(cháng)和增殖非常重要。PD-1途徑激活主要是外來(lái)抗原存在下，過(guò)度免疫反應逃逸所致（如圖1）。

    圖1、PD-1和PD-L1的健康機制

    PD-L1在大部分實(shí)體瘤中高表達（圖2），其表達量較高往往也意味著(zhù)預后較差，這表明PD-L1可能是PD-1通路的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。但在淋巴瘤中，PD-L1表達量很少，且同一腫瘤細胞系存在很大的異質(zhì)性。因此，在淋巴瘤中把PD-1作為靶點(diǎn)有很大的挑戰性。

    圖2、腫瘤細胞存在時(shí)，PD-1和PD-L1上調

    臨床前研究發(fā)現，使用封閉PD-1和PD-L1的抗體可使腫瘤浸潤淋巴細胞上PD-1和PD-L1的表達下降，從而增強抗腫瘤反應、延遲腫瘤生長(cháng)和促進(jìn)腫瘤排斥反應（圖3）。第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究結果表明，阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）可使黑色素瘤患者受益，但這些患者出現了嚴重的免疫介導相關(guān)毒性反應，包括結腸炎、肝炎和垂體炎；選擇性的、人源化的抗PD-1抗體通過(guò)阻斷PD-1和PD-L1或PD-L2之間的相互作用來(lái)達到抗腫瘤的作用。目前正在進(jìn)行研究的抗PD-1抗體包括nivolumab、pembrolizumab和pidilizumab,其對黑色素瘤、肺癌和腎細胞癌有很好的療效且安全性也較好，對其他實(shí)體瘤的研究目前正在進(jìn)行。

    圖3、PD-1的阻滯

    雖然PD配體能與很多受體結合，但抗PD-1單抗隆抗體的抗腫瘤效應似乎與PD1或PD-L1的表達無(wú)明顯關(guān)系，這表明抗PD-1抗體可能主要通過(guò)誘導**宿主免疫反應來(lái)發(fā)揮作用，而不具有直接抗腫瘤作用。

    阻斷PD-1通路對腫瘤微環(huán)境中效應T細胞和記憶T細胞的影響在肺癌研究中也得到證明。肺癌組織中有許多效應T細胞和記憶T細胞，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可改善肺癌患者的預后。但是，腫瘤微環(huán)境中有很多不同的浸潤細胞，僅根據PD-或PD-L1的表達來(lái)治療很難預測治療效果。

    編譯自：Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5