病史

患者，男性，83歲，因“咳嗽1個(gè)月余，加重伴咯血10余天”于2023年2月18日入院。

現病史：患者1個(gè)余月前無(wú)明顯誘因出現輕微咳嗽，咳少量白色黏液痰，予抗感染治療后無(wú)明顯改善。十余天前咳嗽加重，痰中帶血絲，1周前出現咯血，量約120mL/d，伴有活動(dòng)后氣喘。接受止血、降壓、抗感染治療4天后，患者咯血量較前減少。既往高血壓、冠心病20余年，長(cháng)期服用氨氯地平、阿司匹林腸溶片、匹伐他汀鈣片。吸煙史50年，30支／天，已戒煙十余年。

輔助檢查：2023年2月8日，患者血常規檢查示：白細胞7.79x109/L，中性粒細胞百分比76.0％，血小板175x175x109/L，血紅蛋白128g/L；腎功能、肝功能、電解質(zhì)均正常；凝血四項＋D-二聚體正常；纖維蛋白原當量2.04mg/L；肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、NT-B型鈉尿肽均正常。

胸部高分辨率CT結果提示：①右肺癌術(shù)后表現，右肺下葉結節灶，建議隨訪(fǎng)；②右肺部分支氣管擴張；③左肺內多發(fā)斑片狀磨玻璃密度影，考慮炎性病變；④左肺輕度肺氣腫；⑤雙肺少許間質(zhì)性改變；⑥右側胸腔少量積液；⑦主動(dòng)脈、主動(dòng)脈瓣及冠脈鈣化（圖1）。

圖1 胸部CT影像學(xué)資料（2023年2月8日）

臨床診斷

①右肺腺癌術(shù)后；②冠心病；③高血壓病。

臨床治療

患者入院查體結果：PS評分為1分；體溫36.7℃；脈搏108次/分；呼吸20次/分；血壓134/82mmHg，指尖血氧飽和度93％。患者神志清楚，雙肺呼吸音偏低，雙肺可聞及散在干啰音，心率108次/分，律不齊，未聞及明顯雜音；右背部可見(jiàn)兩個(gè)分別長(cháng)約1.5cm、3.0cm的手術(shù)瘢痕。

血常規檢查結果示：白細胞7.89x109/L，中性粒細胞百分比57.6％，血紅蛋白133g/L；血小板228x109/L。

生化檢查結果示：球蛋白34.6g/L，白蛋白42.4g/L。

腫瘤標志物檢查結果示：CEA5.1ng/mL；SCC正常；D-二聚體4.31mg/L。

影像檢查結果示：雙側頸部淺表淋巴結彩超未見(jiàn)明顯腫大淋巴結；右側鎖骨上區異常回聲結節，結合病史考慮遠處轉移可能；肝、膽、胰、脾彩超示輕度脂肪肝。

患者半年前手術(shù)標本未接受腫瘤基因檢測，入院后接受纖支鏡活檢，未見(jiàn)癌細胞。再接受鎖骨上淋巴結穿刺活檢，免疫組化檢查結果提示：轉移性腺癌（圖2）。

病理分子學(xué)檢查提示：取頸部淋巴結活檢病理標本行NGS檢測示BRAF基因p．G469A第11外顯子錯義突變，豐度56.6％；TP53基因P．E271V第8外顯子錯義突變；PD-L1檢測陽(yáng)性（22C3）TPS 30％。

圖2 患者病理學(xué)檢查結果

患者于2023年3月15日接受帕博利珠單抗100mg＋貝伐珠單抗400mg治療，輸注過(guò)程順利，患者未訴不適。3月16日，患者即感活動(dòng)后氣促癥狀減輕。患者出院后自覺(jué)活動(dòng)后氣促癥狀逐漸緩解，運動(dòng)耐量較前明顯提高，可步行50min；精神、胃納等癥狀明顯好轉。

4月2日，患者返院擬再次接受免疫治療，患者一般情況可，無(wú)咳嗽、咳痰、咯血，無(wú)胸痛、胸悶，運動(dòng)耐量較前明顯提高；PS評分為0分。

入院后完善各項檢查示：肌鈣蛋白T（cTnT）0.222ng/mL(<0.014 ng/mL)）↑；高敏肌鈣蛋白I（cTnI）0.028ng/mL(<0.014 ng/mL)）↑；心臟功能標志物NT-proBNP正常；C反應蛋白為52.090mg/L；心肌酶三項中，肌酸激酶786U/L，肌酸激酶同工酶MB亞單位31U/L，乳酸脫氫酶251 U/L；肝功能檢查中，丙氨酸轉氨酶為86U/L，肝功能總蛋白為55.5g/L，白蛋白23.2g/L；甲狀腺功能中，游離T3為1.88pg/mL↓（2.14～4.21pg／mL），D-二聚體2.44mg/L。

胸部高分辨率CT示：①右肺癌術(shù)后表現，右肺門(mén)占位，較前增大；②右肺下葉結節灶，建議隨訪(fǎng)；③右肺上葉支氣管張；④左肺下葉少許炎癥，較前稍好轉；左下肺輕度肺氣腫（圖3）。

圖3 胸部CT復查結果（2023年4月3日）

患者肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、心肌酶指標明顯增高，但無(wú)胸痛、胸悶等典型心絞痛癥狀，反復查心電圖未見(jiàn)異常，心臟彩超無(wú)異常。

4月2日-4月8日肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I進(jìn)行性增高，肌鈣蛋白T0.419ng/mL、肌鈣蛋白I 0.090ng/mL，患者仍無(wú)明顯不適。臨床考慮無(wú)癥狀性免疫治療相關(guān)性心臟不良反應，開(kāi)始給予甲潑尼龍20mg Bid靜脈滴注，3天后復測肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I仍呈進(jìn)行性增高。 4月11日，開(kāi)始增加激素劑量，予以甲潑尼龍100mg一天兩次，靜脈滴注。

4月22日，肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I仍無(wú)明顯下降，4月23日-4月28日予以甲潑尼龍500mg每天大劑量沖擊治療5天，肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I逐漸下降，仍高于正常水平；4月29日甲潑尼龍減量為300mg、qd，靜脈滴注，并輔助每天予以丙種球蛋白20g抗炎支持治療。

患者出現少量咳嗽、咳痰，胸部CT檢查示：右肺門(mén)腫塊影較前縮小，雙肺滲出性病變（圖4），考慮因大劑量激素使用造成的繼發(fā)肺部感染，主治團隊予美羅培南、莫西沙星、伏立康唑聯(lián)合抗感染治療。之后患者出現四肢乏力，蹲下站起困難，癥狀逐漸加重。肌酸激酶和肌紅蛋白明顯增高，肌紅蛋白＞2000ng／mL，考慮出現免疫治療相關(guān)性肌炎可能，四肢肌容量明顯下降。

圖4 胸部CT復查結果（2023年4月24日）

5月1日，患者復查胸部CT提示雙下肺斑片狀磨玻璃影。臨床考慮出現免疫治療相關(guān)肺部不良反應（圖5），加用丙種球蛋白20g免疫調節，并加用免疫抑制劑英夫利昔單抗100mg治療。

圖5 胸部CT復查結果（2023年5月1日）

患者復查甲狀腺功能檢查示，游離T3 1.26pg／mL↓（2.14～4.21），游離T4 0.52ng/dL↓(0.59~1.25),TSH 0.18uIU（0.49～4.91）↓，電解質(zhì)正常。主治團隊考慮出現免疫治療相關(guān)垂體不良反應，給予補充甲狀腺激素處理。

5月15日，患者出現便血，考慮大劑量激素造成下消化道出血，甲潑尼龍減量至80mg/d，給予奧美拉唑持續泵入、輸注紅懸液及新鮮血漿治療，便血無(wú)明顯緩解。后家屬放棄治療。

總結與反思

免疫治療改善患者的預后

目前，晚期肺癌總體預后不佳。2018年，納武利尤單抗在中國獲批上市，中國肺癌進(jìn)入免疫治療時(shí)代。以非小細胞肺癌（NSCLC）為例，免疫治療從二線(xiàn)走到一線(xiàn)，甚至是新輔助治療，以及同步放化療后的鞏固治療中都取得了非常好的治療效果。相對于接受化療的晚期NSCLC患者，接受免疫治療的患者在3年生存率，甚至5年生存率上都有了很大的提高[2]。這使得晚期肺癌患者可以獲得長(cháng)期生存，免疫治療成為目前晚期肺癌患者治療的重要選擇。但是，使用免疫治療后可能出現的免疫相關(guān)不良反應（irAEs）危害較大，幾乎可以累及所有器官系統，部分會(huì )產(chǎn)生嚴重后果，甚至危及生命，所以不容忽視[3]。

該案例治療過(guò)程中存在的不足

該病例介紹了一例高齡肺腺癌患者，其在術(shù)后復發(fā)后使用帕博利珠單抗100mg和貝伐珠單抗400mg聯(lián)合治療1個(gè)周期后，出現無(wú)癥狀免疫相關(guān)心臟毒性并累及多系統損害致死的病例。既往研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑心臟毒性不良反應雖發(fā)病率不高，但后果嚴重[4]。貝伐珠單抗也可導致心臟毒性，該病例兩藥聯(lián)用可能引起嚴重的心臟毒性，進(jìn)而導致患者死亡。該病例免疫治療前后心臟功能的評估有待完善，在出現心肌酶異常后未行心臟彩超、冠脈CTA和心臟MRI等進(jìn)行進(jìn)一步的鑒別；當存在骨骼肌受累及，未將進(jìn)一步行肌電圖及肌肉活檢；后期出現肺部病變，需要對免疫治療相關(guān)肺炎和肺部感染進(jìn)行鑒別，未能充分完善感染治療、病原學(xué)等檢查；免疫治療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生往往合并其他組織受累，也可能出現遲發(fā)性毒性，激素是治療基礎也是核心，一旦考慮心臟毒性，激素的使用要快、足，減量要慢，同時(shí)注意激素不良反應的預防處理。

如何處理免疫相關(guān)不良反應

與傳統的化療相比，免疫治療的不良反應絕大多數是輕到中度的，3～4級重度不良反應的發(fā)生率比較低。但不同患者個(gè)體、不同免疫治療藥物帶來(lái)的不良反應是不一樣的。一旦發(fā)生，對于輕癥患者，或者治療后緩解到輕度甚至完全恢復的，可以繼續免疫治療。對重癥患者或者再次使用免疫治療后毒性又出現者，就需要考慮永久停藥。處理免疫治療相關(guān)不良反應，最關(guān)鍵的在于早期發(fā)現、早期診斷和早期治療。因此，臨床應用免疫治療藥物應當充分意識到藥物相關(guān)不良反應的多樣性和嚴重性，提高早期診斷和治療的能力，使免疫治療藥物能更好地發(fā)揮作用，為患者帶來(lái)更多的臨床益處。

參考文獻

[1]Wang L,Ma Q,Yao R,et al.Current status and development of anti-PD-1/PD-L1immunotherapy for lung cancer[J]. Int Immunopharmacol,2020,79:106088.

[2]Garon EB,Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients WithAdvanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab:Results From thePhase I KEYNOTE-001 Study[J].J Clin Oncol,2019,37(28):2518-2527.

[3]Horio Y.[Management of Toxicities of Immune Checkpoint Inhibitors][J].Gan To KagakuRyoho,2017,44(3):185-190.

[4]Varricchi G,Marone G,Mercurio V,et al. Immune Checkpoint Inhibitors and CardiacToxicity:An Emerging Issue[J].Curr Med Chem,2018,25(11):1327-1339.