許多研究人員相信遺傳性缺失（missing heritability）現象的解釋存在與少數人（少于2%）攜帶的罕見(jiàn)突變。這些突變可能對患病風(fēng)險有更大影響，介于影響較小的常見(jiàn)突變與極為罕見(jiàn)的孟德?tīng)柤膊⊥蛔冎g。為了尋找處于中間地帶的突變，研究人員正借助新一代測序等方法快速解析數千人的外顯子組（基因組那1%的蛋白編碼區域）。

    不過(guò)，這類(lèi)對常見(jiàn)病有重要影響的罕見(jiàn)突變依然很難找。NIH旗下心肺、血液研究所的外顯子組測序項目ESP對6700個(gè)外顯子組進(jìn)行了測序，樣本來(lái)自患有特定心肺或血液疾病（或有高血壓等指標）的歐洲和非洲裔人。研究顯示，大多數疾病相關(guān)突變都極為罕見(jiàn)：往往一組里面只有一個(gè)人攜帶。于是研究人員又分析了位于同一基因上的多個(gè)突變，證實(shí)了一些已知關(guān)聯(lián)。例如，APOC3與的血液中甘油酸三酯水平低有關(guān)。此外，與甘油酸三酯水平有關(guān)的APOA5基因上的一系列突變，會(huì )使心臟病早發(fā)風(fēng)險提高2.3倍。不過(guò)總的來(lái)說(shuō)，其他疾病風(fēng)險相關(guān)突變的作用并沒(méi)有預想那么大。

    會(huì )議上還有兩項大型糖尿病外顯子組研究報告了初步結果。其中T2D-GENES Consortium分析了5300個(gè)（計劃10000個(gè)）二型糖尿病患者的外顯子組，據密歇根大學(xué)的Tanya Teslovich介紹，他們發(fā)現PAX4基因的SNP與東亞人二型糖尿病有關(guān)，該研究未找到任何有很大影響的低頻突變。而另一項GoT2D糖尿病研究得到了2700位患者的外顯子組和全基因組數據，據Broad研究院的博后Jason Flannick介紹，他們在尋找類(lèi)似低頻突變的過(guò)程中也未有積極進(jìn)展。

    “目前還為找到對疾病影響大的低頻突變，不過(guò)這可能也并不稀奇。”GoT2D項目主要研究者M(jìn)cCarthy說(shuō)。因為今年早些時(shí)候有研究指出，在5000年前人口曾經(jīng)歷爆炸式增長(cháng)。這在理論上會(huì )形成許多非常罕見(jiàn)的基因突變，這些突變很可能對疾病有影響但還未能在自然選擇中被淘汰，要尋找這些罕見(jiàn)的疾病風(fēng)險相關(guān)突變，可能需要對數萬(wàn)人的基因組進(jìn)行分析。

    一些遺傳學(xué)家正熱切希望能夠將各外顯子組研究的數據結合起來(lái)，從而進(jìn)行足夠大量的分析。Leal指出，有時(shí)也可以在GWAS分析中尋找外顯子組研究所發(fā)現的罕見(jiàn)突變。此外在家族或隔離人群中尋找罕見(jiàn)突變也不失為一種潛在途徑。

    也有些科學(xué)家認為遺傳性缺失是源自于基因相互作用，Johns Hopkins大學(xué)的Harry Dietz就是其中之一。Dietz援引了自己對Marfan綜合癥的研究，這種疾病涉及一個(gè)主要基因與其他基因突變的相互作用。他指出，要找出常見(jiàn)疾病中的這類(lèi)相互作用需要成千上萬(wàn)的樣本。