日前，來(lái)自美國冷泉港實(shí)驗室（CSHL）的生物學(xué)家們在《科學(xué)》（Science）雜志上報告稱(chēng)，他們成功獲得了一種腦細胞受體前所未有的圖像，這一受體與許多的神經(jīng)系統疾病有關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默氏癥、帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥、自閉癥以及中風(fēng)相關(guān)的缺血性損傷。該研究小組獲得的這一原子水平完整 NMDA 受體圖像為設計治療化合物提供了一份模板和指南。

    NMDA 受體是一種大型多亞基復合體，通過(guò)整合大腦中的化學(xué)和電信號它使得神經(jīng)元能夠彼此溝通。這種對話(huà)是記憶、學(xué)習和思考的基礎，并精密地介導了大腦的發(fā)育。 NMDA 受體的功能受到嚴密地調控： NMDA 活性增高或降低都與神經(jīng)系統疾病有關(guān)聯(lián)。

    盡管知道 NMDA 受體具有重要的功能，科學(xué)家們一直難于了解它的控制機制。在一項最新研究中，CSHL 的副教授 Hiro Furukawa 和博士后研究人員 Erkan Karakas 利用一種稱(chēng)作為 X 射線(xiàn)晶體學(xué)的分子成像術(shù)確定了這一完整受體的結構。他們的研究工作鑒別了 NMDA 受體4個(gè)亞基之間的許多相互作用，提供了一些關(guān)于這一復合體調控機制的新認識。

    Furukawa 表示：“以往，我們的研究小組和其他人曾獲得這一受體個(gè)別亞基的結晶，但這顯然是不夠的。為了了解這一復合體的功能機制，你需要整體查看完全裝配的受體。”

    對于這樣大型的一種復合體，這是一個(gè)具有挑戰性的工作。利用一組詳盡的蛋白質(zhì)純化方法， Furukawa 和 Karakas 設法分離出了完整的受體。它們的晶體結構表明，這一受體看起來(lái)非常像一個(gè)熱氣球。Furukawa 表示：“我們所說(shuō)的跨膜結構域就是熱氣球的‘吊籃’。它形成了一個(gè)離子通道使得電信號能夠傳送通過(guò)神經(jīng)元。”

    離子通道就像是神經(jīng)元細胞膜上的一道閘門(mén)。離子無(wú)法通過(guò)細胞膜。當離子通道“閘門(mén)”關(guān)閉時(shí)，離子在細胞外聚集，構建出跨膜電位。

    當離子通道“閘門(mén)”開(kāi)啟時(shí)，離子通過(guò)這一通道孔流入和流出細胞。由此產(chǎn)生的電流疊加生成脈沖，快速傳送通過(guò)神經(jīng)元。但這種電流并不會(huì )從一個(gè)神經(jīng)元跳躍到下一個(gè)神經(jīng)元。電脈沖觸發(fā)釋放了一些稱(chēng)作為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)信使。這些分子跨越神經(jīng)元之間的距離，與相鄰細胞表面上的受體，例如 NMDA 受體結合。在這里，它們的作用非常像一把鑰匙，負責開(kāi)啟受體內部的離子通道，推動(dòng)電信號跨過(guò)另一個(gè)神經(jīng)元，最終至整個(gè)大腦。

    Furukawa 描述受體的這“球形”部分存在于細胞外。這是與神經(jīng)遞質(zhì)結合的區域。了解裝配多亞基受體復合體，包括這一令人困惑的離子通道的結構，有助于解釋某些有關(guān) NMDA 受體功能機制的現有資料。“我們可以知道受體外側的一個(gè)結構域是如何直接調控細胞膜內的離子通道的。我們的結果表明了這一稱(chēng)作為氨基末端結構域的特殊區域為何對于 NMDA 受體活性如此重要，而其他相關(guān)的受體卻非如此。”

    當科學(xué)家們努力開(kāi)發(fā)出控制 NMDA 受體的藥物時(shí)這一信息將至關(guān)重要。Furukawa 表示：“我們的結構確定了多個(gè)亞基和結構域彼此接觸的界面。在未來(lái)，將指導廣泛破壞性神經(jīng)系統疾病的治療化合物的設計。”