體能狀態(tài)影響晚期尿路上皮癌中ICI的療效
2025-12-16 16:39
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來源：愛愛醫(yī)
作者：譚國斌
責任編輯：點滴管
[導(dǎo)讀] 隨著腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已成為晚期尿路上皮癌（advanced urothelial carcinoma, aUC）管理中的重要組成部分。目前，PD-1/PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗等已被批準用于鉑類化療失敗后的二線治療，并在不適合順鉑的一線治療中占據(jù)重要地位。
隨著腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已成為晚期尿路上皮癌（advanced urothelial carcinoma, aUC）管理中的重要組成部分。目前，PD-1/PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗等已被批準用于鉑類化療失敗后的二線治療，并在不適合順鉑的一線治療中占據(jù)重要地位。然而，在工作中我們常常面臨一個棘手的問題：那些體能狀態(tài)（Performance Status, PS）較差、尤其是ECOG PS ≥2的患者是否仍應(yīng)接受ICI治療？這些患者往往年齡較大、合并癥多、生活質(zhì)量差，傳統(tǒng)上被認為是系統(tǒng)性治療的“高風險人群”。但現(xiàn)有大多數(shù)注冊臨床試驗主要納入的是PS = 0或1的患者，導(dǎo)致我們在面對真實世界中大量PS偏高的aUC患者時缺乏充分證據(jù)支持。
近期發(fā)表于《European Urology Focus》的一篇系統(tǒng)評價與薈萃分析——《Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis》，為我們提供了寶貴的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[1]。該研究由Kawada等人完成，全面整合了來自6項隨機對照試驗（RCTs）和32項非隨機對照研究（NRCTs）的數(shù)據(jù)，共涉及超過11,000名aUC患者，深入探討了不同ECOG PS水平對ICI治療結(jié)局的影響[1]。長期從事泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤治療的我認為這篇文獻具有極高的臨床指導(dǎo)價值，值得深入解讀并分享給同行。
一、為何我們需要關(guān)注這項研究？
我們必須承認當前臨床實際與注冊研究之間的顯著脫節(jié)。本研究指出，盡管多項關(guān)鍵性III期試驗推動了ICIs的獲批，但其中僅有極少數(shù)患者為ECOG PS = 2（合計僅占4%），而PS ≥2的患者則更少[1]。這種選擇偏倚使得我們在將研究結(jié)果外推至真實世界患者群體時面臨挑戰(zhàn)。事實上，據(jù)多項回顧性研究顯示，臨床上約有15%-20%的aUC患者在開始ICI治療時即存在PS ≥2的情況，尤其在二線及后線治療階段更為常見[1]。因此，若不考慮這一龐大亞群患者的治療反應(yīng)與生存預(yù)后，我們的決策可能缺乏全面性和代表性。
PS不僅是反映患者整體健康狀況的重要指標，更是預(yù)測多種癌癥治療結(jié)局的經(jīng)典預(yù)后因素。已有大量研究表明，在包括肺癌、前列腺癌等多種實體瘤中，PS惡化均與更短的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）以及更低的客觀緩解率（ORR）密切相關(guān)。但在免疫治療時代，PS的作用是否依舊？它更多地體現(xiàn)為一種獨立的預(yù)后因素（prognostic factor），還是可以作為區(qū)分哪些患者真正從ICI中獲益的預(yù)測因素（predictive factor）？這個問題直接關(guān)系到我們是否應(yīng)該基于PS來篩選ICI適應(yīng)人群。本文正是圍繞這一核心問題展開分析，其結(jié)論對于優(yōu)化個體化治療策略至關(guān)重要。
二、RCTs vs. NRCTs：兩類證據(jù)的差異化解讀
本研究的一大亮點在于分別對RCTs和NRCTs進行了獨立的薈萃分析，從而揭示了不同類型研究設(shè)計下所得出的差異甚至看似矛盾的結(jié)果，而這恰恰反映了臨床現(xiàn)實的復(fù)雜性。
1. ICI優(yōu)于化療的趨勢跨越PS分層
在納入的6項RCTs中（包括KEYNOTE-045、IMvigor211、JAVELIN Bladder 100等經(jīng)典研究），研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是在一線、二線還是維持治療背景下，ICI相較于標準化療，在不同PS亞組中均顯示出一致性的生存優(yōu)勢趨勢[1]。具體而言：
在二線治療的兩項RCTs中，對比ICI與化療：
對于PS = 0的患者，ICI可帶來14%的死亡風險下降（HR: 0.86, 95% CI: 0.71–1.04）[1]，雖未達統(tǒng)計學(xué)顯著性，但呈明確趨勢；
對于PS = 1的患者，死亡風險降幅達到26%（HR: 0.74, 95% CI: 0.53–1.03）[1]，同樣接近顯著水平。
值得注意的是，這兩組間并無顯著交互作用，提示ICI相對于化療的優(yōu)勢在PS = 0與PS = 1患者中具有一致性。在維持治療研究JAVELIN Bladder 100中，即使是PS ≥1的患者，接受avelumab維持治療也能獲得26%的風險降低（HR: 0.74）[1]。這些結(jié)果強烈提示，只要患者具備基本的治療耐受能力（即PS ≤1），ICI就可能提供優(yōu)于傳統(tǒng)化療的生存獲益，且不受輕度功能受限的影響。
然而必須強調(diào)，這些RCTs中的PS ≥2患者數(shù)量極少（僅約4%），無法進行有效亞組分析。因此，我們不能據(jù)此斷言ICI在PS ≥2人群中同樣有效，只能說明在“適合入組試驗”的相對健康人群中，ICI的療效優(yōu)勢不受PS輕微變化影響。
2. PS是強有力的預(yù)后標志物
相比之下，32項NRCTs的結(jié)果更加貼近臨床實際，包含了高達14%（n=810）的PS ≥2患者。薈萃分析結(jié)果顯示，PS狀態(tài)與各項腫瘤學(xué)結(jié)局之間存在高度顯著的相關(guān)性[1]：
PS ≥2 vs. PS <2：
總生存期（OS）顯著縮短：HR = 2.52（95% CI: 2.00–3.17）[1]
癌種特異性生存期（CSS）更差：HR = 3.35（95% CI: 1.90–5.91）[1]
進展自由生存期（PFS）明顯減少：HR = 2.89（95% CI: 1.67–5.01）[1]
客觀緩解率（ORR）降低近一半：OR = 0.47（95% CI: 0.27–0.82）[1]
PS ≥1 vs. PS = 0：
即使只是PS從0上升到1，也伴隨著顯著更高的死亡風險（HR: 1.75）和癌癥相關(guān)死亡風險（HR: 2.73）[1]。
這些數(shù)據(jù)清晰表明，在真實世界中，PS是一個極其強大的預(yù)后因子。PS越差，患者的自然病程越惡劣，即使接受了ICI治療，其總體生存仍然顯著劣于功能狀態(tài)良好的患者。這并不意味著ICI無效，而是說明疾病負擔、全身炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、器官儲備功能等因素共同決定了最終結(jié)局。
三、如何理解“ICI不應(yīng)因PS而被限制”這一建議？
文章的患者總結(jié)部分[1]明確提出：“免疫療法不應(yīng)僅基于體能狀態(tài)而受到限制。”這一觀點看似與上述NRCTs的結(jié)果相悖，實則體現(xiàn)了精準醫(yī)療的核心理念——區(qū)分預(yù)后與預(yù)測作用。
我們可以用以下邏輯來解釋：假設(shè)A患者（PS = 0）和B患者（PS = 2）均患有晚期尿路上皮癌。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，B患者的預(yù)期壽命本身就比A患者短得多（預(yù)后差）。如果我們給兩人均使用相同的ICI治療方案，即便藥物發(fā)揮了完全相同的生物學(xué)效應(yīng)，B患者的OS仍可能短于A患者。但這并不代表ICI對B患者無效，而可能是由于基線健康狀況的巨大差異所致。
反過來講，如果因為PS = 2就剝奪B患者嘗試ICI的機會，轉(zhuǎn)而給予最佳支持治療或其他毒性更高的方案，可能會錯失潛在的長期生存機會。事實上，一些真實世界研究（如SAUL研究的亞組分析）顯示，部分PS = 2患者仍能從ICI中獲得持久緩解。因此，“不限制使用”并非鼓勵盲目用藥，而是倡導(dǎo)以個體化評估為基礎(chǔ)，綜合判斷治療的潛在獲益與風險。
四、臨床工作中制定個體化決策路徑
結(jié)合本文結(jié)論，我在日常工作中處理PS偏高aUC患者時，通常遵循以下決策框架：
1. 明確PS惡化的根本原因
ECOG PS評分本身是主觀的，需進一步探究導(dǎo)致功能下降的具體因素。是腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移引起的消耗綜合征？還是合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭等基礎(chǔ)疾??？抑或是抑郁、疼痛控制不佳等可干預(yù)因素？例如，若PS下降主要源于未控制的骨痛，經(jīng)放療和鎮(zhèn)痛治療后PS有望改善，此時啟動ICI可能是合理選擇。
2. 綜合評估多維臨床參數(shù)
除PS外，還需關(guān)注其他預(yù)后相關(guān)因素，如：
炎癥指標（NLR、LDH、CRP）
營養(yǎng)狀態(tài)（白蛋白、體重指數(shù)、GNRI）
內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況（特別是肝轉(zhuǎn)移）
PD-L1表達水平（盡管其預(yù)測價值有限）
基線類固醇使用情況（有研究表明長期使用可能削弱ICI療效）
3. 共識討論與共享決策
對于PS ≥2的患者，我傾向于組織多學(xué)科團隊（MDT）討論，邀請放療科、腫瘤科、臨床營養(yǎng)科等共同參與。與患者及其家屬進行充分溝通，闡明治療目標（延長生命 vs. 維持生活質(zhì)量）、潛在獲益（可能的腫瘤縮小和生存延長）與風險（免疫相關(guān)不良事件、治療無效的可能性）。只有在患者知情同意并愿意承擔不確定性的情況下，才考慮啟動ICI治療。
4. 密切監(jiān)測與及時調(diào)整
一旦開始治療，必須加強隨訪頻率，早期識別不良反應(yīng)和疾病進展跡象。若出現(xiàn)快速惡化或嚴重irAE，應(yīng)及時暫?；蚪K止治療，轉(zhuǎn)向以癥狀控制為主的姑息策略。
五、需要更多專門針對脆弱人群的研究
正如作者所指出的，當前最大的知識空白在于缺乏專門納入PS ≥2患者的前瞻性RCT。現(xiàn)有的NRCTs雖然樣本量大，但存在回顧性偏差、混雜因素多、缺乏對照組等問題。我們需開展如“POPLAR-Uro”或“IMvigor-RWE”這類專門設(shè)計的真實世界或前瞻性觀察性研究，系統(tǒng)收集PS分層下的療效與安全性數(shù)據(jù)。
六、結(jié)論
Kawada等人的這項系統(tǒng)評價為我們理解和應(yīng)用PS這一經(jīng)典指標提供了新的視角。它提醒我們，在評估ICI療效時，不能簡單地以PS高低一概而論。對于PS = 0-1的患者，現(xiàn)有證據(jù)支持積極使用ICI；而對于PS ≥2的患者，則需采取更加審慎但不失希望的態(tài)度，通過多維度評估實現(xiàn)真正的個體化治療。我們既要尊重循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也要保持人文關(guān)懷，在延長生命與保障生活質(zhì)量之間尋求最佳平衡。
參考文獻：
[1] Kawada T, Yanagisawa T, Mostafaei H, et al. Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus. 2023;9(2):264-274.
近期發(fā)表于《European Urology Focus》的一篇系統(tǒng)評價與薈萃分析——《Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis》，為我們提供了寶貴的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[1]。該研究由Kawada等人完成，全面整合了來自6項隨機對照試驗（RCTs）和32項非隨機對照研究（NRCTs）的數(shù)據(jù)，共涉及超過11,000名aUC患者，深入探討了不同ECOG PS水平對ICI治療結(jié)局的影響[1]。長期從事泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤治療的我認為這篇文獻具有極高的臨床指導(dǎo)價值，值得深入解讀并分享給同行。
一、為何我們需要關(guān)注這項研究？
我們必須承認當前臨床實際與注冊研究之間的顯著脫節(jié)。本研究指出，盡管多項關(guān)鍵性III期試驗推動了ICIs的獲批，但其中僅有極少數(shù)患者為ECOG PS = 2（合計僅占4%），而PS ≥2的患者則更少[1]。這種選擇偏倚使得我們在將研究結(jié)果外推至真實世界患者群體時面臨挑戰(zhàn)。事實上，據(jù)多項回顧性研究顯示，臨床上約有15%-20%的aUC患者在開始ICI治療時即存在PS ≥2的情況，尤其在二線及后線治療階段更為常見[1]。因此，若不考慮這一龐大亞群患者的治療反應(yīng)與生存預(yù)后，我們的決策可能缺乏全面性和代表性。
PS不僅是反映患者整體健康狀況的重要指標，更是預(yù)測多種癌癥治療結(jié)局的經(jīng)典預(yù)后因素。已有大量研究表明，在包括肺癌、前列腺癌等多種實體瘤中，PS惡化均與更短的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）以及更低的客觀緩解率（ORR）密切相關(guān)。但在免疫治療時代，PS的作用是否依舊？它更多地體現(xiàn)為一種獨立的預(yù)后因素（prognostic factor），還是可以作為區(qū)分哪些患者真正從ICI中獲益的預(yù)測因素（predictive factor）？這個問題直接關(guān)系到我們是否應(yīng)該基于PS來篩選ICI適應(yīng)人群。本文正是圍繞這一核心問題展開分析，其結(jié)論對于優(yōu)化個體化治療策略至關(guān)重要。
二、RCTs vs. NRCTs：兩類證據(jù)的差異化解讀
本研究的一大亮點在于分別對RCTs和NRCTs進行了獨立的薈萃分析，從而揭示了不同類型研究設(shè)計下所得出的差異甚至看似矛盾的結(jié)果，而這恰恰反映了臨床現(xiàn)實的復(fù)雜性。
1. ICI優(yōu)于化療的趨勢跨越PS分層
在納入的6項RCTs中（包括KEYNOTE-045、IMvigor211、JAVELIN Bladder 100等經(jīng)典研究），研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是在一線、二線還是維持治療背景下，ICI相較于標準化療，在不同PS亞組中均顯示出一致性的生存優(yōu)勢趨勢[1]。具體而言：
在二線治療的兩項RCTs中，對比ICI與化療：
對于PS = 0的患者，ICI可帶來14%的死亡風險下降（HR: 0.86, 95% CI: 0.71–1.04）[1]，雖未達統(tǒng)計學(xué)顯著性，但呈明確趨勢；
對于PS = 1的患者，死亡風險降幅達到26%（HR: 0.74, 95% CI: 0.53–1.03）[1]，同樣接近顯著水平。
值得注意的是，這兩組間并無顯著交互作用，提示ICI相對于化療的優(yōu)勢在PS = 0與PS = 1患者中具有一致性。在維持治療研究JAVELIN Bladder 100中，即使是PS ≥1的患者，接受avelumab維持治療也能獲得26%的風險降低（HR: 0.74）[1]。這些結(jié)果強烈提示，只要患者具備基本的治療耐受能力（即PS ≤1），ICI就可能提供優(yōu)于傳統(tǒng)化療的生存獲益，且不受輕度功能受限的影響。
然而必須強調(diào)，這些RCTs中的PS ≥2患者數(shù)量極少（僅約4%），無法進行有效亞組分析。因此，我們不能據(jù)此斷言ICI在PS ≥2人群中同樣有效，只能說明在“適合入組試驗”的相對健康人群中，ICI的療效優(yōu)勢不受PS輕微變化影響。
2. PS是強有力的預(yù)后標志物
相比之下，32項NRCTs的結(jié)果更加貼近臨床實際，包含了高達14%（n=810）的PS ≥2患者。薈萃分析結(jié)果顯示，PS狀態(tài)與各項腫瘤學(xué)結(jié)局之間存在高度顯著的相關(guān)性[1]：
PS ≥2 vs. PS <2：
總生存期（OS）顯著縮短：HR = 2.52（95% CI: 2.00–3.17）[1]
癌種特異性生存期（CSS）更差：HR = 3.35（95% CI: 1.90–5.91）[1]
進展自由生存期（PFS）明顯減少：HR = 2.89（95% CI: 1.67–5.01）[1]
客觀緩解率（ORR）降低近一半：OR = 0.47（95% CI: 0.27–0.82）[1]
PS ≥1 vs. PS = 0：
即使只是PS從0上升到1，也伴隨著顯著更高的死亡風險（HR: 1.75）和癌癥相關(guān)死亡風險（HR: 2.73）[1]。
這些數(shù)據(jù)清晰表明，在真實世界中，PS是一個極其強大的預(yù)后因子。PS越差，患者的自然病程越惡劣，即使接受了ICI治療，其總體生存仍然顯著劣于功能狀態(tài)良好的患者。這并不意味著ICI無效，而是說明疾病負擔、全身炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、器官儲備功能等因素共同決定了最終結(jié)局。
三、如何理解“ICI不應(yīng)因PS而被限制”這一建議？
文章的患者總結(jié)部分[1]明確提出：“免疫療法不應(yīng)僅基于體能狀態(tài)而受到限制。”這一觀點看似與上述NRCTs的結(jié)果相悖，實則體現(xiàn)了精準醫(yī)療的核心理念——區(qū)分預(yù)后與預(yù)測作用。
我們可以用以下邏輯來解釋：假設(shè)A患者（PS = 0）和B患者（PS = 2）均患有晚期尿路上皮癌。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，B患者的預(yù)期壽命本身就比A患者短得多（預(yù)后差）。如果我們給兩人均使用相同的ICI治療方案，即便藥物發(fā)揮了完全相同的生物學(xué)效應(yīng)，B患者的OS仍可能短于A患者。但這并不代表ICI對B患者無效，而可能是由于基線健康狀況的巨大差異所致。
反過來講，如果因為PS = 2就剝奪B患者嘗試ICI的機會，轉(zhuǎn)而給予最佳支持治療或其他毒性更高的方案，可能會錯失潛在的長期生存機會。事實上，一些真實世界研究（如SAUL研究的亞組分析）顯示，部分PS = 2患者仍能從ICI中獲得持久緩解。因此，“不限制使用”并非鼓勵盲目用藥，而是倡導(dǎo)以個體化評估為基礎(chǔ)，綜合判斷治療的潛在獲益與風險。
四、臨床工作中制定個體化決策路徑
結(jié)合本文結(jié)論，我在日常工作中處理PS偏高aUC患者時，通常遵循以下決策框架：
1. 明確PS惡化的根本原因
ECOG PS評分本身是主觀的，需進一步探究導(dǎo)致功能下降的具體因素。是腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移引起的消耗綜合征？還是合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭等基礎(chǔ)疾??？抑或是抑郁、疼痛控制不佳等可干預(yù)因素？例如，若PS下降主要源于未控制的骨痛，經(jīng)放療和鎮(zhèn)痛治療后PS有望改善，此時啟動ICI可能是合理選擇。
2. 綜合評估多維臨床參數(shù)
除PS外，還需關(guān)注其他預(yù)后相關(guān)因素，如：
炎癥指標（NLR、LDH、CRP）
營養(yǎng)狀態(tài)（白蛋白、體重指數(shù)、GNRI）
內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況（特別是肝轉(zhuǎn)移）
PD-L1表達水平（盡管其預(yù)測價值有限）
基線類固醇使用情況（有研究表明長期使用可能削弱ICI療效）
3. 共識討論與共享決策
對于PS ≥2的患者，我傾向于組織多學(xué)科團隊（MDT）討論，邀請放療科、腫瘤科、臨床營養(yǎng)科等共同參與。與患者及其家屬進行充分溝通，闡明治療目標（延長生命 vs. 維持生活質(zhì)量）、潛在獲益（可能的腫瘤縮小和生存延長）與風險（免疫相關(guān)不良事件、治療無效的可能性）。只有在患者知情同意并愿意承擔不確定性的情況下，才考慮啟動ICI治療。
4. 密切監(jiān)測與及時調(diào)整
一旦開始治療，必須加強隨訪頻率，早期識別不良反應(yīng)和疾病進展跡象。若出現(xiàn)快速惡化或嚴重irAE，應(yīng)及時暫?；蚪K止治療，轉(zhuǎn)向以癥狀控制為主的姑息策略。
五、需要更多專門針對脆弱人群的研究
正如作者所指出的，當前最大的知識空白在于缺乏專門納入PS ≥2患者的前瞻性RCT。現(xiàn)有的NRCTs雖然樣本量大，但存在回顧性偏差、混雜因素多、缺乏對照組等問題。我們需開展如“POPLAR-Uro”或“IMvigor-RWE”這類專門設(shè)計的真實世界或前瞻性觀察性研究，系統(tǒng)收集PS分層下的療效與安全性數(shù)據(jù)。
六、結(jié)論
Kawada等人的這項系統(tǒng)評價為我們理解和應(yīng)用PS這一經(jīng)典指標提供了新的視角。它提醒我們，在評估ICI療效時，不能簡單地以PS高低一概而論。對于PS = 0-1的患者，現(xiàn)有證據(jù)支持積極使用ICI；而對于PS ≥2的患者，則需采取更加審慎但不失希望的態(tài)度，通過多維度評估實現(xiàn)真正的個體化治療。我們既要尊重循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也要保持人文關(guān)懷，在延長生命與保障生活質(zhì)量之間尋求最佳平衡。
參考文獻：
[1] Kawada T, Yanagisawa T, Mostafaei H, et al. Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus. 2023;9(2):264-274.
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